胆汁淤积性肝病

1、肝细胞功能障碍或毛细胆管、细胆管（＜15 μm，亦称闰管或 Hering 管）及小叶间胆管（15-100 μm）病变或阻塞所致胆汁淤积称肝内胆汁淤积^5-7；在胆管影像学上没有主要胆管堵塞的表现，主要原因有药物、酒精、感染（病毒、细菌和寄生虫等）、肿瘤、遗传代谢和免疫等。

2、从大类上分为肝细胞型胆汁淤积、胆管细胞型胆汁淤积和混合型胆汁淤积。根据细胞学损害的部位及机制可分为肝细胞损伤胆汁淤积、毛细胆管小管膜改变、胆汁转运蛋白缺陷、毛细胆管管腔梗阻、毛细胆管导管减少等几⼤类，详见表 1。

1、间隔胆管（＞100 μm）、区域胆管（300-400 μm）、节段胆管（400-800 μm）、左右肝管、胆总管至壶腹部的病变或阻塞所致胆汁淤积称肝外胆汁淤积^2,7。肝外胆汁淤积的条件是胆管堵塞，堵塞部位通常在肝外，但生长在肝内胆管肝门胆管癌也包括在内。

2、常见原因是胆管结石，胰腺、胆道和壶腹部癌，良性胆道狭窄。主要疾病有 PSC、胆管结石、先天性肝外胆管闭锁、胆总管/Oddi 括约肌狭窄、胆管寄生虫病、胆总管囊肿、肿瘤性疾病（胆总管癌、肝细胞癌侵及胆管、壶腹部癌、胆总管旁淋巴结转移压迫）、胰腺疾病（胰腺癌、胰腺囊肿和慢性胰腺炎）等。

1、原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC），过去称为原发性胆汁性肝硬化，是一种以肝脏小胆管为主要靶器官的慢性进展性自身免疫性胆汁淤积性疾病，女性发病多见，血清抗线粒体抗体（anti-mitochondria antibody，AMA）常为阳性¹⁰。

2、其发病机制尚未阐明，普遍认为是由于环境因素作用于遗传易感性个体，从而引起肝内小胆管特异性损伤，自身反应性 T 细胞、B 细胞增多，胆管细胞特异性凋亡等多种免疫反应。更多内容参考「原发性胆汁性胆管炎」

1、原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）是一种不明病因的慢性进展性以肝内和肝外胆道系统内中型和大型胆管发生炎症、纤维化及狭窄为特征的胆汁淤积性肝病，包括经典型、小胆管型和自身免疫性肝炎（auto immune hepatitis，AIH）相关 3 个亚型¹¹。

2、其病因尚不清楚，可能与遗传和环境因素共同作用有关。具有 HLAB8 和 HLADR3 基因的个体患该病的风险更高。一些患者可出现抗中性粒细胞胞质抗体、抗核抗体和抗心磷脂抗体升高。炎症性肠病与 PSC 发展也有一定相关性。更多内容参考「原发性硬化性胆管炎」

药物性胆汁淤积是药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）的重要表现形式之一，是急性肝衰竭和停药的主要原因。30%~60% 的 DILI 患者表现为胆汁淤积的损伤模式¹²。药物性胆汁淤积易感性可能与钠离子-牛磺胆酸共转运蛋白（sodium taurocholate cotransporting polypeptide，NTCP）、胆盐输出泵（Bile Salt Export Pump，BSEP）、MDR3 和 ABCG5/G8 等胆汁分泌及转运蛋白多态性和基因表达改变有关。药物在导致胆汁淤积发生发展过程中可能涉及改变核受体、微 RNA 表达和肠道微生物群多样性多种因素参与¹³。常见的导致胆汁淤积性肝病的药物及相应的临床表现（见表 2）¹⁴。更多内容参考「药物性肝损伤」

1、中药造成的胆汁淤积

(1) 中药和膳食补充剂导致的药物性胆汁淤积临床也不少见¹⁵，但许多中药是包含多种成分的复方制剂，很难判断由哪个特定成分引起肝损伤。

(2) 含吡咯里西啶生物碱的草本植物（土三七、千里光、聚合草等）引起的肝损伤是肝窦阻塞综合征，可引起急性肝衰竭、肝纤维化和肝硬化，在病程中也常合并胆汁淤积表现。

(3) 另外有报道引起 IC 的草药有金不换、石碳酸灌木、白屈菜、珀希鼠李。

2、免疫检查点抑制剂造成的胆汁淤积

(1) 随着免疫检查点抑制剂（Immune checkpoint inhibitors，ICIs）治疗多种恶性肿瘤临床应用日益增多，免疫相关不良反应（Immune-related adverse events，irAEs）的报道也越来越多。ICIs 相关肝脏毒性（ICI-induced immune mediated hepatitis，IMH）是 irAEs 中免疫介导性肝损伤，胆汁淤积型是 IMH 的一种重要类型。

(2) 目前 IMH 被归类为药物性肝损伤，常规药物性肝损伤主要由直接肝毒性药物或特异性肝毒性药物引起，由于 IMH 肝毒性主要由免疫系统反应增强引起，IMH 被归类为肝毒性药物所致的间接型肝损伤¹⁶。

(3) 在一项非肝细胞癌患者的中国人群荟萃分析中，ICIs 单药任何级别的 IMH 发生率为 6.9%~13.1%，联合治疗为 12.2%~37.8%，需要警惕的是少数患者会出现肝衰竭¹⁷。

ICP 是妊娠期特有的一种肝病形式，表现为瘙痒和血清胆汁酸升高，通常发生于妊娠中后期和/或妊娠晚期，分娩后可迅速消退，其确切的发病原因尚未明确。研究认为，其发病是环境、激素及基因等多种因素共同作用的结果¹⁸。发病机制的研究热点是基因突变，尤其可能与 ATP8B1 基因、ABCB11 基因、ABCB4 基因和由 NR1H4 基因编码的 FXR 基因变异有关¹⁹。尚有学者提出 ICP 可能与抗心磷脂抗体亦有关系，也有研究认为其发生与血和胎盘中硒水平及维生素 D 水平降低有关¹⁸。妊娠期生殖激素分泌可能也与 ICP 发生有关，接受孕酮治疗的患者发生胆汁淤积比例更高。动物实验研究发现外源性雌激素能够下调胆汁酸转运蛋白的表达，孕酮代谢物抑制 FXR 功能，高水平的雌激素和孕酮导致 BSEP 和 MDR3 肝细胞转运蛋白功能下降²⁰。更多内容参考「妊娠期肝内胆汁淤积症」

常见病因包括感染，如巨细胞病毒（CMV）感染、弓形虫感染、风疹、疱疹和梅毒，新生儿静脉营养、α1-AT 缺乏、Zellweger 综合征、Citrin 缺乏所致新生儿肝内胆汁淤积症、胆汁黏稠综合征、肝内胆管发育不良、肝内胆管囊性扩张等。更多内容参考「胆汁淤积（新生儿和婴幼儿）」

1、家族性肝内胆汁淤积（familial intrahepatic cholestasis，FIC）根据突变基因型不同，可分为 FIC 1、2、3、4、5、6 型等。

2、此外USP 53 编码泛素特异性肽酶 53，和 TJP 2 有相互作用。USP 53 缺陷病除有胆汁淤积外，可伴有听力障碍，严重者会双耳失聪，电镜下观察到肝细胞间的紧密连接结构变长²¹。近期又有报道²²在脑信号蛋白 7 A 基因纯合子 R 148 W 突变引起 PFIC。

3、其他已知的胆汁淤积性肝病相关遗传基因位点包括：BRIC（ATP8B1、ABCB11），先天性胆汁酸合成障碍（HSD3B7、AKR1D1、CYP7B1、AMACR），Alagille 综合征（JAG1、NOTCH2），α1-抗胰蛋白酶缺乏症突变基因（SERPINA1）和 Citrin 缺陷病（SLC25A13）。另外有研究表明 ICP 和药物性胆汁淤积可能也涉及相同的基因位点异常。更多内容参考「家族性肝内胆汁淤积症、Alagille 综合征、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、囊性纤维化、Dubin-Johnson 综合征、Crigler-Najjar 综合征」等。

1、长期应用全胃肠外营养（total parenteral nutrition，TPN）的患者有可能发生肠外营养相关胆汁淤积，在婴儿中的发病率远高于成人，在低出生体质量的早产儿中尤其常见，发病随着 TPN 持续时间增加而增加。

2、已知的高危因素包括早产、短肠综合征、缺乏肠道喂养、肠道菌群紊乱、胆道结石生成性增加及胆管梗阻、合并中心静脉导管感染、营养缺乏和过度热量摄入等。

3、肠外营养中脂肪酸组成、维生素 E 浓度和植物甾醇也是肠外营养相关胆汁淤积发展的关键介质。

1、酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）是欧洲肝硬化最常见病因，IC 是重症 ALD 的一个显著特征。

2、其发生机制可能与气球样膨胀相关的毛细胆管阻塞、肝细胞胆汁形成和运输受损、小胆管胆汁淤积、通过小管转运蛋白的胆汁分泌缺陷和/或胆汁流量减少、合并败血症等相关。

3、近期提出的 ALD 疾病活动性和纤维化的组织学评估的 SALVE 评分系统中胆汁淤积是重要的预后相关指标²³。

4、鉴于 GGT 与长期慢性酗酒良好的相关性，有研究提出 GGT 可作为酒精相关疾病的潜在生物标志物²⁴。更多详细内容参考「酒精性肝病」。

当肝细胞和胆管细胞对胆汁成分摄取、转运、分泌和排泄存在障碍时均可影响胆汁分泌的畅通，导致胆汁淤积的发生（图 3）⁸。肝内胆汁淤积的发生机制非常复杂，各种病因造成胆汁淤积的机制往往不止一种，可能涉及多个机制，一般可分成遗传性基因缺陷和获得性疾病。遗传性基因缺陷机制内容参考「家族性肝内胆汁淤积症-病因与发病机制」、「Alagille综合征-发病机制」、「α1－抗胰蛋白酶缺乏症-发病机制」、「囊性纤维化-发病机制」；获得性肝内胆汁淤积机制主要包含以下方面：

1、肝窦基侧膜和毛细胆管膜脂质成分的改变可影响膜的流动性，伴随在膜内镶嵌的转运蛋白和酶，如 NTCP、多药耐药相关蛋白 2（multidrug resistance-associated protein 2，MRP2）、有机阴离子转运多肽（organic anion transport⁃ing polypeptides，OATP2）和 BSEP 等活性下降，而 MRP1 和 MRP3 活性增加，使胆汁酸和某些阴离子排泄和胆汁流量显著减少。

2、细胞骨架的改变包括微管系统和肌动蛋白微丝网络的损伤，角蛋白中间丝的增加。

3、微管的损伤可导致胆汁分泌障碍，微丝的功能失调影响毛细胆管蛋白收缩和使细胞旁间隙的通透性增加，形成胆汁淤积。

4、胆汁分泌调节异常，胞内钙离子水平增加，使胆汁排泄障碍，造成胆汁淤积。

5、紧密连接完整性破坏，形成连接漏洞，使细胞旁的通透性增加，导致胆汁反流入血液。

6、肝内胆管的免疫性损伤，可造成肝内胆管阻塞，如 PBC、PSC、肝移植排异反应、移植物抗宿主病和药物等。

7、FXR 及其肝脏和肠道靶基因转录调控胆汁酸在肠肝循环中的合成、解毒、分泌和吸收；在一些药物性肝损伤中，小分子可能与 FXR 受体相互作用，产生胆汁淤积特征和/或增加胆汁淤积风险²⁶；妊娠期间 17β-雌二醇及其代谢物的升高通过雌激素受体 α 损害 FXR 靶基因的反式激活，从而阻止 FXR 与靶基因启动子中的 FXR 应答元件的结合引起胆汁淤积；此外，硫酸黄体酮代谢物也会损害 FXR 的激活和靶基因的表达。

8、肠道微生态失衡是多种 IC 疾病的重要致病因素，肠道微生态失衡及黏膜屏障功能下降，菌群及其产物能够通过门静脉通路进入肝脏，激活肝脏免疫系统，影响组织炎症进展。同时，肠道微生物能够表达胆汁盐水解酶（Bile Salt Hydrolase，BSH）和 7α-脱氢酶，促进初级胆汁酸到次级胆汁酸的转化。次级胆汁酸可以作为信号分子，与肠道细胞受体相互作用调节机体代谢。

1、胆管结石、肿瘤（如胰腺癌、胆管癌）、炎症性狭窄等造成肝外胆管的机械性阻塞²⁷。阻塞后，胆汁酸及其他有机阴离子无法正常排出，导致肝细胞内胆汁酸浓度升高，产生毒性损伤，促进炎症和纤维化进展^28-29。

2、在胆汁外流受阻时，肝脏会通过上调某些转运蛋白（如ABCC3/MRP3、OSTα/β等）和激活保护性信号通路（如FGF19表达升高，抑制胆汁酸合成），以减少胆汁酸的合成和促进其经肾脏等途径排泄，减轻肝细胞损伤^27,29。

3、胆管细胞在胆道阻塞时会激活炎症和纤维化相关信号，分泌多种细胞因子，促进肝脏局部免疫反应和纤维化进展^30-31。

1、Bortolini 等³³即对初次诊断慢性肝病患者研究显示， 初次诊断慢性肝病患者中 35% 出现胆汁淤积，胆汁淤积更易出现在 PBC 和 PSC。

2、1000 例慢性病毒性肝炎患者研究³⁴显示，56% 患者出院时 ALP 或 GGT 仍然高于正常值上限（upper limit of normal，ULN），且这些指标异常的患者中肝纤维化和肝硬化的发生风险和病情严重程度显著增加。

3、曹旬旬等³⁵基于上海市 4660 例住院慢性肝病患者调查结果显示胆汁淤积总发生率为 10.26%，慢性肝病患者胆汁淤积发生率随年龄增加有上升趋势。

1、2015 年统计数据显示，上海市住院慢性肝病患者肝内胆汁淤积发病率[以 ALP＞1.5×正常值上限（ULN），GGT＞3×ULN 为胆汁淤积诊断标准]为 10.26%，发生率随年龄的增加有上升趋势，在各种慢性肝病中，肝内胆汁淤积发生率从高到低依次为 PSC（75.00%）、各种原因肝硬化（47.76%）、PBC（42.86%），其他依次为肝肿瘤（35.97%）、自身免疫性肝炎（30.77%）、DILI（28.31%）、ALD（16.46%）和非酒精性脂肪性肝病（2.70%）³⁶。

2、早期欧洲开展多中心研究显示初次诊断的慢性肝病患者中 35% 出现 IC [以总胆红素（total bilirubin，TBil）、结合胆红素和 ALP 升高为诊断标准]，肝内胆汁淤积在不同原发病患者中发生率有差异，PSC 为 67%，AIH 为 55%，PBC 为 54%，药物性肝损害为 53%，酒精性肝炎为 35%，病毒性肝炎为 32%，肝硬化为 43%³⁷。

1、PBCPBC 的患病率在世界各地差异很大。2016 年日本研究示其流行率为 33.8/10 万，与欧洲国家、美国和加拿大相当，但中国香港患病率仅有 3.1/10 万³⁸。既往认为绝大多数患者为女性，但近年来有报道示男性比例在逐渐增加。

2、亚洲国家PSC患病率为 0~1.3/10 万，略低于欧美国家的 0~16.2/10 万。PSC 诊断的中位年龄为 41 岁，男性更为常见（65%~70%），部分可合并炎症性肠病，尤其是溃疡性结肠炎³⁹。

3、ICP 发病率在不同种族与地域中差异很大，可能与遗传易感性和环境因素有关。欧洲国家 ICP 的发病率为 0.5%~1.5%，美国白人发病率为 0.32%，拉美裔人的发病率为 5.6%，世界范围内发病率最高的在智利土著民族马普切人，达 27.6%¹⁸。

4、新生儿胆汁淤积症发病率在（20~40）/10 万，早产儿胆汁淤积发生率更高，在 10%~20% 之间。国内多中心研究发现早产儿中肠外营养相关性胆汁淤积发生率为 4.93%，其中极低出生体质量婴儿发生率高达 20.0%，肠外营养持续时间长，合并脓毒症是早产儿发生肠外营养胆汁淤积的独立危险因素⁴⁰。

5、PFIC 发病率在（1~2）/10 万，而且随着分子和基因检测技术的进步和临床应用，该病的发病率正在上升，在儿科人群中观察到的所有胆汁淤积病例中，近 10%~15% 是由 PFIC 引起的，大约 10% 的儿童肝移植是由于遗传病⁴¹。Alagille 综合征发病率目前还不明确，早期基于婴儿胆汁淤积诊断估计为 7 万例活产中仅有 1 例。然而分子诊断技术提高了诊断阳性率，实际发病率可能更接近于万分之一⁴²。

对于 ICP，瘙痒是强制性诊断标准之一，其在妊娠期女性中的发病率为 0.5%-2.0%。PBC 在 50 岁女性中的发病率约为 0.1%；PBC 患者发生瘙痒的概率至 10 年时高达 80%。PSC 患者发生瘙痒的概率就诊时为 20%-40%，随着病情进展发生率增加。恶性胆道梗阻、慢性病毒性肝炎、非恶性胆道梗阻、肝硬化患者发生瘙痒的概率分别为 45%、20%、17%、7%⁴³。