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妊娠期肝内胆汁淤积症

ICP

文献评审 2024-04-07·最新修订 2024-12-05

张杨审核专家
产科北京大学人民医院
岑立微审核专家
产科复旦大学附属妇产科医院
李锟审核专家
肝胆外科胰腺外科广州医科大学附属第一医院肝胆胰外科

基础知识

定义

妊娠期肝内胆汁淤积症（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是一种发生于妊娠中晚期的重要产科并发症。ICP 的临床特征是皮肤瘙痒和血清总胆汁酸（total bile acid，TBA）水平升高，并多在分娩后迅速消退。ICP 对母体风险很小，但血清胆汁酸可通过胎盘屏障并在胎儿体内及羊水中聚积，可导致死胎、羊水胎粪污染和早产等严重并发症^1-2。

病因/发病机制

目前尚不清楚，可能与激素因素、遗传易感性、环境等共同作用的结果。

激素因素

高雌激素水平可能与雌激素代谢异常及肝脏对妊娠期生理性增加的雌激素高敏感性有关。雌激素可使 Na⁺-K⁺-ATP 酶活性下降，导致胆汁酸代谢障碍；或使肝细胞膜中胆固醇与磷脂比例上升，胆汁流出受阻；或作用于肝细胞表面的雌激素受体，改变肝细胞蛋白质合成，导致胆汁回流增加³。双胎妊娠时ICP发病率增高以及大剂量服用避孕药和孕酮可诱发ICP支持激素在该病发生中起关键作用^4-5。

遗传易感性

ICP 的遗传基础较为复杂，但家族聚集、一级亲属发病风险增加、某些族群发病风险增加以及高复发率（60%-70%）等证据支持该病具有遗传易感性⁶。

1、与常染色体隐性遗传疾病进行性家族性肝内胆汁淤积症有关的基因，包括 ABCB4、ABCB11 和 ATP8B1^7-8，这些基因同样与其他形式的肝胆疾病有关，包括良性复发性肝胆汁淤积症和胆石症。

ABCB4 基因编码多重耐药蛋白 3（multidrug resistance，MDR3）⁹。在一个血亲联姻的大型家族中，发现了 ABCB4 基因（也称 MDR3 基因）的杂合突变，该家族中部分女性在妊娠期发生过胆汁淤积^10-11。在一个 ICP 白人患者队列中，此类 ABCB4 基因突变率为 16%¹²。

2、ICP 的发病机制可能还涉及一些编码其他毛细胆管转运蛋白或其调节因子的基因，包括 NR1H4（类法尼斯 X 受体 [FXR]）、ABCC2 和 NR1I2（孕烷 X 受体 [PXR]）^7-8。

3、最近遗传学研究鉴定出毛细胆管转运蛋白基因变异体（ABCB4、ABCB11、ABCC2和ATP8B1）和某些ICP患者调节物（FXR）。

4、妊娠过程中，当激素和其他底物超过毛细胆管转运体转运能力时，毛细胆管转运体轻度功能不全就能诱发胆汁淤积。因此如产后胆汁淤积（伴有GGT水平升高）持续存在，可考虑进行ABCB4等突变分析。

环境因素

1、ICP 的高危因素包括孕妇年龄（<25 岁或>35 岁）、孕前 BMI（过低和过高）、多胎妊娠、体外受精、剖宫产史、≥2 次流产史、乙型肝炎表面抗原阳性、妊娠期高血压疾病、血小板减少症、高脂血症、糖尿病以及既往有肝胆疾病史等¹³（推荐等级：强，证据等级：中）。

2、巯嘌呤类药物（例如，硫唑嘌呤、巯嘌呤）偶尔与ICP发病风险有关¹⁴。这种情况下应停用巯嘌呤类药物。报道的ICP病例见于炎症性肠病或系统性红斑狼疮孕妇。

3、ICP 发病率的地域种族差异提示环境因素可能会影响该病的发生。

危险因素

目前发表的临床研究中揭示的 ICP 高危因素并不完全一致。

1、有队列研究对纳入的 39742 例孕产妇分析显示，孕产妇年龄<25 岁或>35 岁、孕前体重指数（body mass index，BMI）过低和过高、乙肝表面抗原阳性、多胎妊娠、母亲教育程度低、妊娠期体重增加不达标、体外受精、剖宫产史及≥2 次流产史与 ICP 的风险增加有关¹⁵。

2、回顾性研究分析发现，患有妊娠期高血压、子痫前期、血小板减少症、高脂血症和妊娠期糖尿病的孕妇患 ICP 的风险较高¹⁶。

3、有研究聚焦于血清 TBA>100 μmol/L 的极重度 ICP 孕妇，结果发现，在 ICP 孕妇中，GDM、ICP 病史、既往胆囊切除术和吸烟史的孕妇更有可能发展为极重度 ICP¹⁷。此外，既往有肝胆疾病史的妇女更容易患 ICP。

4、芬兰的一项基于人群的 RCT 显示，患有丙型肝炎、非酒精性肝硬化、胆结石和胆囊炎和非酒精性胰腺炎的妇女发生 ICP 的概率较高¹⁸。

流行病学

1、ICP 发病有明显的地域和种族差异，世界各地的 ICP 发病率有很大差异，从<1% 到 27.6% 不等^19-20。中国以四川、重庆等长江流域地区发病率最高。

2、2020 年有研究显示，中国 ICP 的发病率为 6.06%；2000 年，四川大学华西第二医院住院孕产妇中，ICP 孕妇的占比达 6.0%^21-22。

诊断

诊断要点：1、临床表现：首发症状皮肤瘙痒通常发生在妊娠中晚期（通常在妊娠 30 周以后），常见于手掌和足底，可能扩展至全身。瘙痒常夜间加重，可伴随抓痕，无典型皮疹；部分患者可出现轻度黄疸，但发生率较低。2、辅助检查：①实验室检查：血清总胆汁酸水平升高是 ICP 的最早异常指标，90% 患者 TBA≥10 μmol/L 或≥19 μmol/L。还需检测丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶等以评估肝功

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2024-04-07

1. Bacq Y,Sapey T,Bréchot MC,et al.Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a French prospective study[J].Hepatology,1997,26(2):358-364.DOI:10.1002/hep.510260216.

2. Rioseco AJ,Ivankovic MB,Manzur A,et al.Intrahepatic cholestasis of pregnancy: a retrospective case-control study of perinatal outcome[J].Am J Obstet Gynecol,1994,170(3):890-895.DOI:10.1016/s0002-9378(94)70304-3.

3. 谢幸.妇产科学第9版.北京：人民卫生出版社，2018：92.

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感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

潘晓明（浙江大学医学院附属妇产科医院）、姚亚男、徐斌斌、肖蕊（西安交通大学口腔医学院）、陈以纳（陇川县人民医院）