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家族性肝内胆汁淤积症

文献评审 2026-04-02·最新修订 2026-06-12
  • 乔文审核专家
    消化内科 西安交通大学第一附属医院
  • 张福奎审核专家
    消化内科 南京医科大学附属明基医院
  • 贾俊君审核专家
    肝胆外科 胰腺外科 浙江大学医学院附属第一医院

2025年11月27日 更新要点

重点更新 2024 EASL 指南推荐：
1、诊断：基因检测是确诊的金标准，但仍约 50% 患者没有获得确切的基因诊断；推荐二代测序技术，建议至少每 3 年重新分析一次数据；FIC 1、2、4、5 和 6 型以低 GGT、严重瘙痒为特征，可伴有不同的肝外表现；FIC3 型以高 GGT 为特征。点此查看不同分型表现
2、新药：新型药物小肠胆汁酸转运体抑制剂奥维昔巴特（Odevixibat）和氯马昔巴特（Maralixibat），获美国和欧洲批准用于治疗 Alagille 综合征和进行性家族性肝内胆汁淤积症。点此查看「瘙痒管理」原文
3、随访：2024 EASL 指南推荐对 PFIC 3 型患者中，已知 ABCB4 致病变异的患者应对肝脏相关并发症进行随访；随访间隔、项目、治疗建议见正文，纤维化程度较高者至少每 6 个月随访一次，肝脏超声和/或 MRI 合并磁共振胰胆管成像至少每年随访一次。

基础知识

定义

家族性肝内胆汁淤积症

家族性肝内胆汁淤积症（familial intrahepatic cholestasis，FIC）是一组编码与胆汁流形成和稳态相关分子的基因发生变异导致的常染色体隐性遗传病，以黄疸和（或）瘙痒为主要临床表现，可出现血清结合胆红素、总胆汁酸、转氨酶和（或）γ-谷氨酰转移酶（γ‑glutamyl transferase，GGT）水平异常。

进行性家族性肝内胆汁淤积症

FIC 严重者通常在婴幼儿期起病，表现为持续性胆汁淤积，可进展为终末期肝病，称为进行性家族性肝内胆汁淤积症（progressive familial intrahepatic cholestasis，PFIC），是我国儿童慢性肝病和儿童肝移植的重要原因。

分型

基于基因/蛋白缺陷分型

1、经典分型（1~3 型）
(1) FIC1 型（又称 PFIC1）：由 ATP8B1 基因变异引起1-2。
(2) FIC2 型（又称 PFIC2 或 BSEP 缺陷病）：由编码胆盐输出泵（bile salt export pump，BSEP）的 ABCB11 基因变异引起1-2。
(3) FIC3 型（又称 PFIC3 或 MDR3 缺陷病）：由编码多药耐药蛋白 3 的 ABCB4 基因变异引起1-2。
2、基因/蛋白缺陷直接命名型
历史上对 FIC4 型、FIC6 型等命名曾经指代过不同的疾病，为避免混淆并便于科学交流，《家族性肝内胆汁淤积症诊疗专家共识（2026）》建议除经典的 1、2、3 型外，其他新发现的类型直接采用相应的变异基因或蛋白缺陷来命名1，详见表 1。
(1) 目前陆续被鉴定的新致病基因包括 TJP2、NR1H4、USP53、KIF12、ZFYVE19、MYO5B、VPS33B 和 PSKH1 等1。
(2) SLC51A 和 SEMA7A 基因缺陷仅有个案报道3-4，需要更多病例确证。
表 1 家族性肝内胆汁淤积症的基因分型5
分型受影响基因受影响蛋白
FIC1 缺陷（PFIC1）ATP8B1FIC1
BSEP 缺陷（PFIC2）ABCB11BSEP
MDR3 缺陷（PFIC3）ABCB4MDR3
TJP2 缺陷TJP2TJP2
FXR 缺陷NR1H4FXR
SLC51A 缺陷SLC51ASLC51A
USP53 缺陷USP53USP53
KIF12 缺陷KIF12KIF12
ZFYVE19 缺陷ZFYVE19ZFYVE19
MYO5B 缺陷MYO5BMyosin5B
SEMA7A 缺陷SEMA7ASEMA7A
VPS33B 缺陷VPS33BVps33
全屏查看表格
FIC1，家族性肝内胆汁淤积蛋白 1；BSEP，胆盐输出泵；MDR3，多药耐药蛋白 3；TJP2，紧密连接蛋白 2；FXR，法尼醇 X 受体；SLC51A，溶质载体家族 51α 亚基；USP53，泛素特异性肽酶 53；KIF12，驱动蛋白家族成员 12；ZFYVE19，锌指 FYVE 结构域包含蛋白 19；MYO5B，肌球蛋白 5B；SEMA7A，信号素 7A；VPS33B，液泡分选蛋白 33 同源蛋白 B；ATP8B1，ATP 酶磷脂转运蛋白 8B1；ABCB11，ATP 结合盒转运蛋白亚家族 B 成员 11；ABCB4，ATP 结合盒转运蛋白亚家族 B 成员 4；NR1H4，核受体亚家族 1 组 H 成员 4。

基于血清 γ‑谷氨酰转移酶水平分型

根据患者血液中 γ-谷氨酰转移酶（GGT）的水平是否升高，可进行初步的生化分型，分为高 GGT 型和低 GGT 型。
1、低 GGT 型：涵盖了绝大多数的 FIC 类型，包括经典的 FIC1 型、FIC2 型以及多数新发现的基因变异导致的 FIC1。
2、高 GGT 型：这类患者在胆汁淤积发生时会伴有血清 GGT 的明显升高。主要包括经典的 FIC3 型，以及由 KIF12、ZFYVE19 及 PSKH1 基因缺陷所引起的 FIC1。

胆汁酸的正常代谢

胆汁酸的代谢过程包括合成、摄取、加工、转运、排泄以及肠肝循环。
1、肝细胞以胆固醇为原料，经多步反应生成初级胆汁酸，随胆汁入肠，由肠道细菌酶催化作用生成次级胆汁酸。胆汁酸则能促进脂类的消化和吸收。
2、代谢过程主要涉及四个环节：胆汁酸的合成；肝细胞窦膜从血液中摄取溶质如胆盐等；胆盐及其他溶质在肝细胞内的运输；肝细胞毛细胆管膜将胆盐及其他溶质分泌入毛细胆管内。
3、上述途径的任何环节异常就会发生胆汁分泌与排泄障碍，都会导致胆汁淤积的发生，紧密连接被破坏，毛细胆管内的胆汁反流回细胞间隙和血液间。

病因与发病机制

FIC 是一组由于胆汁酸形成及分泌异常导致的罕见遗传代谢性疾病。

FIC 1 型

1、肝内胆汁淤积相关蛋白-1（familial intrahepatic cholestasis 1，FIC1）缺陷是由编码 FIC1 的 ATP8B1 基因突变引起的进行性家族性肝内胆汁淤积症 1 型，又称 Byler 病，该基因位于染色体 18q21-22 上。
2、FIC1 在肝细胞和肠上皮细胞中表达最高，是一种氨基磷脂转位酶，帮助细胞膜保持对胆汁酸等去垢剂的耐受状态，特别是在胆管和肠顶端上皮，其缺陷可引起肝脏和肝外表现，电镜检查显示毛细胆管内有粗颗粒胆汁（Byler 胆汁）。
3、该病在成人患者中可有不同表型，如良性复发性肝内胆汁淤积（benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC）和慢性肝病，是由 ATP8B1 基因杂合变异引起的。在 ATP8B1 变异的患者中已发现少数妊娠期肝内胆汁淤积症的病例，尚鲜见其与肝胆系统癌症相关的报道。

FIC 2 型

1、胆盐输出泵蛋白（bile salt export pump，BSEP）缺陷由 ABCB11 基因变异引起，该基因位于染色体 2q24 上，它是 FIC 疾病谱系的一部分，也称为 FIC 2 型，既往称作“Byler 综合征”。
2、BSEP 由 ABCB11 编码，是目前已知人类肝脏毛细胆管膜上唯一负责将胆盐转运进入毛细胆管的转运泵，其缺陷造成胆汁酸蓄积在肝细胞内，引起肝脏炎症和肝细胞巨细胞变。
3、ABCB11 杂合变异与成人的几种表型相关，如 BRIC、慢性胆汁淤积、妊娠期肝内胆汁淤积症或药物性肝损伤，这些通常是由环境因素触发的。

FIC 3 型

1、多耐药糖蛋白（multidrug resistance protein 3，MDR3）缺陷是由 ABCB4 基因突变引起的，该基因位于染色体 7q21 上。MDR3 的主要功能是在肝小管膜上释放磷脂酰胆碱分子。MDR3 缺陷是 PFIC 疾病谱的成员之一，也称为 FIC3 型。
2、MDR3 缺陷的患者表现为 GGT 水平升高，而 FIC1 和 BSEP 缺陷患者的 GGT 水平较低。ABCB4 基因的杂合变异可导致慢性胆汁淤积、妊娠期肝内胆汁淤积症、药物性肝损伤、低磷脂相关胆石症（low phospholipid-associated cholelithiasis，LPAC）综合征和肝细胞癌。

TJP2 基因缺陷

1、由 TJP2 基因突变导致，该基因位于染色体 9q21.11 上。TJP2 编码紧密连接蛋白（zona occludens 2，ZO-2），分布于全身各处，参与上皮细胞间和内皮细胞间连接的结构。在肝细胞中，紧密连接主要在胆汁从血浆中分离的过程中起重要作用。
2、TJP2 基因突变导致严重的肝脏疾病同时还会伴有一些明显的肝脏外病变，如神经系统和呼吸系统疾病。研究证实单独的 TJP2 突变会导致严重的胆汁淤积性肝病，电镜下肝细胞间的紧密连接拉长并缺少密集的闭锁小带6。

NR1H4 基因缺陷

1、由 NR1H4 基因突变导致，该基因位于 12q23.1 上。NR1H4 编码法尼酯 X 受体（farnesoid X receptor，FXR），是一种胆酸激活的核激素受体，主要调节胆盐代谢7。
2、这类患者多新生儿起病并迅速发展为终末期肝病，维生素 K 依赖性凝血障碍，低至正常血清 γ-谷氨酰转肽酶，血清甲胎蛋白升高并且检测不到 BSEP 的表达。

MYO5B 基因缺陷

1、由 MYO5B 基因突变导致，该基因位于染色体 18q21.1 上。MYO5B 编码 MYO5B 蛋白8-9。
2、MYO5B 与质膜的循环和胞吞作用有关，与肝细胞、肠上皮细胞和呼吸道上皮细胞的极化有密切的关系，对 BSEP 定位到小管膜也很重要，分别通过与 Ras 相关蛋白 Rab-11A、Rab-8A 和囊性纤维化跨膜传导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conduction regulator，CFTR）的相互作用实现。
3、值得注意的是，MYO5B 基因缺陷还是婴儿难治性腹泻——微绒毛包涵体病的致病基因，增加了此型治疗上的复杂性。

其他基因突变

USP53 编码泛素特异性肽酶 53 和 TJP2 有相互作用。USP53 缺陷病除有胆汁淤积外，可伴有听力障碍，严重者会双耳失聪，电镜下观察到肝细胞间的紧密连接结构变长10。

流行病学

在婴儿和儿童胆汁淤积症中，FIC 占 12%～13%11，10%～15% 的儿童肝移植适应证患者也归因于 FIC12，其发病率为 1/10 万~1/5 万，FIC 也是我国慢性胆汁淤积儿童致死的重要原因。FIC 男女发病率无差异6,13-14。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①共同临床特征：包括黄疸、瘙痒、生长发育迟缓、脂溶性维生素缺乏、凝血障碍、代谢性骨病、脂溶性维生素缺乏（干眼、出血、骨痛、共济失调）及门静脉高压体征（脾大、腹水、食管静脉曲张）等；不同基因分型的表现详见表 2。②病史采集：重点关注黄疸、瘙痒，尿液及粪便颜色等胆汁淤积表现，详细询问家族史，肝外表现（腹泻、听力障碍、甲状腺功能异常等）。③体格检查：包括营养状况、黄疸程度、皮肤抓
  • 诊断
    临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
  • 鉴别诊断
    同类疾病的相似点和鉴别点
  • 治疗
    治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
  • 其他
    控制目标 | 预后 | 预防等

参考文献

文献评审日期：2026-04-02

1. 中国罕见病联盟遗传性肝病分会,中华医学会儿科学分会感染学组,中华儿科杂志编辑委员会.家族性肝内胆汁淤积症诊疗专家共识（2026）[J].中华儿科杂志,2026,64(03)
2. 英国胃肠病学会（BSG）.2024 BSG指南：儿童肝脏疾病向成人期的过渡与管理[J].Alimentary Pharmacology & Therapeutics,2024
3. Gao E ,Cheema H ,Waheed N ,et al. Organic solute transporter alpha deficiency: a disorder with cholestasis, liver fibrosis, and congenital diarrhea[J]. Hepatology, 2020,71(5):1879-1882. DOI: 10.1002/hep.31087 .
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感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

姚亚男、张艳

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