杜宾-约翰逊综合征

杜宾-约翰逊综合征（Dubin-Johnson Syndrome）于1954年首次描述¹，是一种遗传性，复发性，良性胆红素代谢紊乱。这种罕见的常染色体隐性遗传疾病的特征是伴有正常肝转氨酶的结合高胆红素血症，具有独特的血红素代谢物尿排泄模式（粪卟啉），以及肝脏呈现出特有的黑色的色素沉积。

1、杜宾-约翰逊综合征是一种常染色体隐性遗传疾病，由负责人类小管多特异性有机阴离子转运蛋白（cMOAT）的基因（也称为多药耐药蛋白2（MRP2）或ABCC2的突变引起^2-8，该蛋白介导某些有机阴离子以三磷酸腺苷（ATP）依赖方式转运通过肝细胞管状膜，并将结合的胆红素输出到胆汁⁷。

2、cMOAT/MRP2/ABCC2蛋白由10q24染色体上的单拷贝基因MRP2/cMOAT/ABCC2编码⁹

(1) MRP2

1）MRP2通过转运各种化合物，尤其是谷胱甘肽，葡糖醛酸酯和硫酸盐的结合物而在许多药物的解毒中起着重要作用，这些化合物统称为生物转化的II期产物。与MRP/ABCC家族的其他成员不同，MRP2仅在极化细胞的顶膜结构域表达。除肝细胞外，MRP2位于胎盘的肾近端肾小管细胞，肠上皮细胞和合体滋养细胞中¹⁰

2）ATP产生的能量对于MRP2的分泌功能至关重要。MRP2的ATP结合区域中的突变代表了公认的杜宾-约翰逊综合征遗传缺陷的重要部分^11-12。

(2) 突变

1）常见的错义突变Δ（R，M）导致MRP2的第二个ATP结合域丢失2个氨基酸。Δ（R，M）与肝细胞顶膜中缺少MRP2糖蛋白有关。在该突变中，仅发生蛋白质的核心糖基化，这干扰了从内质网到肝细胞小管膜的转运。突变的蛋白对内质网中的糖苷内切酶H消化敏感。蛋白酶体也参与突变蛋白的降解^13-14。

2）来自中国的一份报告描述了2例新生儿杜宾-约翰逊综合征患者的突变，这些患者也没有MRP2的免疫组织化学染色。这些孩子以及2名青少年期杜宾-约翰逊综合征患者共发生6个新突变，包括缺失，错义和无义突变，所有这些都涉及MRP2的2个ATP结合盒（ABC）中的1个¹⁵。

3、在杜宾-约翰逊综合征中观察到的结合高胆红素血症是由于胆红素葡萄糖醛酸内酯在分离肝细胞和胆道小管的膜上转运缺陷所致。非肝细胞分泌的色素储存在溶酶体中，导致肝脏呈黑色。

4、杜宾-约翰逊综合征机制尚不完全清楚，它的一个特点是逆转了通常血红素合成的副产品之间的比例:尿液中粪卟啉I的水平高于粪卟啉III的水平。在未患病的个体中，粪卟啉Ⅲ与粪卟啉Ⅰ的比例约为3-4：1¹⁶。

1、在美国的发生

(1) 杜宾-约翰逊综合征的总体患病率极低。

(2) 然而，尽管没有准确的患病率数字，但已知它比Rotor综合征更为普遍。

2、与种族，性别和年龄相关的人口统计

(1) 在所有民族，人种背景和种族中都描述了杜宾-约翰逊综合征。公认的该病最高流行率（每1300人中有1例）在伊朗犹太人中，集中在同一家庭中¹⁷该人群可能有凝血因子VII的相关缺陷，这在其他人群中没有发现¹⁸摩洛哥犹太人的患病率几乎一样高，这反映了这些人口在2000-2500年前之间分化的事实¹⁸。

(2) 杜宾-约翰逊综合征在男女中均发生，但是一些作者报告说，男性发病率更高且发病较早¹⁷。

(3) 尽管有新生儿病例的报道，但在青春期之前很少发现这种情况。它通常在青少年晚期和成年早期被诊断出。