原发性胆汁性胆管炎

1、PBC 具有明显的遗传易感性，1.3%～9.0% 的患者有家族史。全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study，GWAS）发现，PBC 与人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）及非 HLA 位点密切相关^2-3，且 HLA 与非 HLA 基因在疾病进程中协同发挥作用^4-5。

2、HLA 基因

HLA Ⅱ 类基因（特别是 DRB1、DQA1、DQB1）与易感性关联最强，且存在明显的人种差异。

(1) 在欧洲人群中，HLA-DRB1*11 和 HLA-DRB1*13 具保护作用；

(2) 日本人群中 HLA-DQB1*06：04 和 DQB1*03：01 具保护作用⁶。

(3) 在中国汉族人群中，HLA-DQB1*03：01 具有保护作用，而 HLA-DRB1*08：03 和 HLA-DPB1*17：01 增加疾病易感性⁶，且 HLA-DRB1*03：01 与抗 sp100 阳性亚型显著相关⁴。

3、非 HLA 基因

已发现近 50 个非 HLA 易感位点，多为免疫调控相关因子。例如参与自身反应性 Th1 细胞发育的白细胞介素-12 通路^2,7、IL-21 信号通路失调⁸，以及受 SNP rs2293370 调控的效应基因 POGLUT1（高水平可诱导 Notch 信号过度传导从而增强自身免疫反应）⁹。

4、目前已知的风险变异仅解释了不到 20% 的遗传率，提示仍有其他未知因素参与其遗传背景。

1、吸烟、指甲油、毒素暴露及病原微生物感染等环境因素，可破坏遗传易感者的免疫耐受^1,10-11，其中病原微生物感染的机制可能与病原微生物作为交叉抗原引起的“分子模拟”有关¹²。

2、此外，肠道菌群失调及病例的地理聚集性也表明，肠道微生物群和环境因素是该病的潜在危险因素^13-14。

适应性免疫与固有免疫共同参与了 PBC 的发病。

1、适应性免疫

(1) 超过 90% 的患者存在抗原特异性 CD4⁺和 CD8⁺ T 细胞的增加。CD8⁺ T 细胞是肝组织主要的浸润淋巴细胞，通过表达凋亡相关因子配体（factor-related apoptosis ligand，FASL）和分泌穿孔素诱导胆管上皮细胞（biliary epithelial cells，BECs）凋亡¹⁵。

(2) 可调节自身反应的调节性 T 细胞（Regulatory T cells，Tregs）在患者及其家属中显著降低，导致免疫耐受下降¹⁶。髓源性抑制细胞¹⁷、双阴性 T 细胞¹⁸ 及黏膜相关恒定 T 细胞¹⁹ 也参与了发病过程。

2、固有免疫

PBC 患者的固有免疫失衡表现为肉芽肿性炎症、促炎因子与多克隆 IgM 高分泌、自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）和自然杀伤 T 细胞（natural killer T cell，NKT）升高，以及对 CpG 寡脱氧核苷酸呈高反应性。单核细胞通过 Toll 样受体（Toll-like receptors，TLRs）被病原体相关分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）激活，从而触发固有免疫，并通过分泌促炎因子放大适应性免疫应答^20-21。

3、微环境的改变

(1) 受损的 BECs 可高表达 HLA Ⅱ 类分子，作为非专职抗原提呈细胞与 T 细胞相互作用，这是导致胆管减少的关键机制⁷。在疾病进展中，异常潴留的胆汁酸可通过核受体调节免疫反应。

(2) 此外，患者骨髓微环境也发生改变，包括造血祖细胞和基质细胞缺陷²²，以及骨髓细胞因子和凋亡过程的异常^23-24。