家族性肝内胆汁淤积症

肝内胆汁淤积相关蛋白-1（familial intrahepatic chole-stasis 1，FIC1）缺陷是由编码 FIC1 的 ATP8B1 基因突变引起的进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）1 型，又称 Byler 病，该基因位于染色体 18q21-22 上。FIC1 在肝细胞和肠上皮细胞中表达最高，是一种氨基磷脂转位酶，帮助细胞膜保持对胆汁酸等去垢剂的耐受状态，特别是在胆管和肠顶端上皮，其缺陷可引起肝脏和肝外表现，电镜检查显示毛细胆管内有粗颗粒胆汁（Byler 胆汁）。该病在成人患者中可有不同表型，如良性复发性肝内胆汁淤积（benign recurrent intrahepatic cholestasis，BRIC）和慢性肝病，是由 ATP8B1基因杂合变异引起的。在 ATP8B1变异的患者中已发现少数 ICP 的病例，尚鲜见其与肝胆系统癌症相关的报道。

胆盐输出泵蛋白（bile salt export pump，BSEP）缺陷由 ABCB11 基因变异引起，该基因位于染色体 2q24 上，它是 PFIC 疾病谱系的一部分，也称为 PFIC 2 型，既往称作“Byler 综合征”。BSEP 由 ABCB11 编码，是目前已知人类肝脏毛细胆管膜上唯一负责将胆盐转运进入毛细胆管的转运泵，其缺陷造成胆汁酸蓄积在肝细胞内，引起肝脏炎症和肝细胞巨细胞变。ABCB11 杂合变异与成人的几种表型相关，如 BRIC、慢性胆汁淤积、ICP 或 DILI，这些通常是由环境因素触发的。

多耐药糖蛋白（multidrug resistance protein 3，MRD3）缺陷是由 ABCB4基因突变引起的，该基因位于染色体 7q21 上。MDR3 的主要功能是在肝小管膜上释放磷脂酰胆碱分子。MDR3 缺陷是 PFIC 疾病谱的成员之一，也称为 PFIC3 型。MDR3 缺陷的患者表现为 γ-谷氨酰转移酶（gamma glutamyltransferase，GGT）水平升高，而 FIC1 和 BSEP 缺陷患者的 GGT 水平较低。ABCB4基因的杂合变异可导致慢性胆汁淤积、ICP、DILI、低磷脂相关胆石症（low phospholipid-associated cholelithiasis，LPAC）综合征和肝细胞癌。

由 TJP2 基因突变导致，该基因位于染色体 9q21.11 上。TJP2 编码紧密连接蛋白（zona ocdudens 2，ZO-2），分布于全身各处，参与上皮细胞间和内皮细胞间连接的结构。在肝细胞中，紧密连接主要在胆汁从血浆中分离的过程中起重要作用。TJP2 基因突变导致严重的肝脏疾病同时还会伴有一些明显的肝脏外病变，如神经系统和呼吸系统疾病。研究证实单独的 TJP2 突变会导致严重的胆汁淤积性肝病，电镜下肝细胞间的紧密连接拉长并缺少密集的闭锁小带⁴。

由 NR1H4 基因突变导致，该基因位于 12q23.1 上。NR1H4 编码法尼酯 X 受体（farnesoid X receptor，FXR），是一种胆酸激活的核激素受体，主要调节胆盐代谢⁵。这类患者多新生儿起病并迅速发展为终末期肝病，维生素 K 非依赖性凝血障碍，低至正常血清 γ-谷氨酰转肽酶，血清甲胎蛋白升高并且检测不到 BSEP 的表达。

由 MYO5B 基因突变导致，该基因位于染色体 18q21.1 上。MYO5B 编码 MYO5B 蛋白^6-7。MYO5B 与质膜的循环和胞吞作用有关，与肝细胞、肠上皮细胞和呼吸道上皮细胞的极化有密切的关系，对 BSEP 定位到小管膜也很重要，分别通过与 Ras 相关蛋白 Rab-11A、Rab-8A 和囊性纤维化跨膜传导调节因子（cystic fibrosis transmembrane conduction regulator，CFTR）的相互作用实现。值得注意的是，MYO5B 基因缺陷还是婴儿难治性腹泻——微绒毛包涵体病的致病基因，增加了此型治疗上的复杂性。

USP53 编码泛素特异性肽酶 53 和 TJP2 有相互作用。USP53 缺陷病除有胆汁淤积外，可伴有听力障碍，严重者会双耳失聪，电镜下观察到肝细胞间的紧密连接结构变长⁸。