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线粒体DNA耗竭综合征

最新修订 2022-07-26

基础知识

一、定义

线粒体 DNA 耗竭综合征（mitochondrial DNA depletion syndrome，MDS）是由于核苷酸合成时核基因突变引起线粒体 DNA 数量减少的一类常染色体隐性遗传病。由于线粒体 DNA 数量减少，细胞中呼吸链复合体及三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）的合成下降，从而出现受累组织及器官功能紊乱，是儿童常见的呼吸链缺陷病，可导致新生儿和婴儿早期死亡。

二、病因和发病机制

1、线粒体生理功能

线粒体是一种半自主细胞器，由核基因及线粒体基因共同调控其功能，其生物合成需要线粒体基因组及核基因组 2 套遗传系统共同作用。

（1）细胞核与线粒体之间存在密切的、精确的、严格控制的生物学机制。

1）线粒体的蛋白质有 1000 多种，其中如聚合酶、装配基因、装运蛋白、代谢酶等均由核基因编码，其在细胞核糖体中合成并转运到线粒体中发挥作用。

2）许多核基因编码的氧化磷酸化酶复合体结构蛋白及调节蛋白等与线粒体功能及线粒体 DNA 存在相互作用。

（2）线粒体无法直接利用氨基酸等原料自行合成核苷酸，需要回收细胞内核酸，通过回收核酸后获得的核苷和碱基合成核苷酸，即通过核苷酸的补救途径合成，此为线粒体 DNA 和细胞核 DNA 不同之处。

1）核酸的回收过程很严谨，需要相关酶的协助，若编码相关酶的核基因出现突变，则会导致酶缺乏，进而导致线粒体 DNA 合成和修复无法跟上线粒体 DNA 分离到子细胞的速度，从而导致线粒体 DNA 数目的下降。

2）线粒体 DNA 带有调控线粒体呼吸链复合体的部分基因，负责复合体中次单元的生成，对于 ATP 的合成相当重要。若线粒体 DNA 数量减少，细胞中呼吸链复合体及 ATP 的合成会下降，进而影响细胞的能量代谢功能。

2、MDS 主要为核基因突变所致

其发病具有显著的组织特异性¹，对于大脑、心脏、肾脏、肝脏的影响程度不一²。目前报道的导致 MDS 的核基因有 9 种，9 种基因分别有各自的功能，不同的基因突变累及的器官组织及临床表型不同。若出现基因缺陷可导致线粒体 DNA 的耗竭。

（1）通过维持线粒体去氧核酸（deoxy-ribonucleoside triphosphate，dNTP）池的稳定发挥作用的基因³

1）TK2 编码胸苷激酶；

2）SUCLA2 编码琥珀酰辅酶 A 的β亚基；

3）SUCLG1 编码琥珀酰辅酶 A 的α亚基；

4）RRM2B 编码 p53 诱导的核糖核苷酸还原酶小亚基；

5）DGUOK 编码 2-脱氧鸟苷酸激酶；

6）TYMP 编码胸腺嘧啶核苷酸磷酸化酶。

（2）在线粒体 DNA 复制中发挥作用的基因⁴

1）C10orf2 编码 TWINKLE 蛋白；

2）POLG 编码 DNA 聚合酶。

3、不同类型的基因突变

MDS 根据临床表现可分为肌病型 MDS、脑肌病型 MDS、脑肝型 MDS、神经胃肠型 MDS 4 种类型。

（1）肌病型 MDS

1）TK2 基因突变主要影响肌肉组织，可致肌病型 MDS，对肝、脑、心脏和皮肤的影响很小。

2）TK2 基因位于染色体 16q22，编码胸苷激酶，催化脱氧胸苷生成脱氧胸腺嘧啶核苷酸，因此 TK2 编码胸苷激酶，参与嘧啶核苷酸的补救合成途径⁵，即细胞利用现成的嘧啶碱或嘧啶核苷重新合成嘧啶核苷酸的过程。

3）目前报道 TK2 基因相关的肌病型 MDS 共有 37 种不同突变类型⁶。

4）在意大利报道的肌病型 MDS 患儿中 TK2 基因突变占 50%^2,7。

（2）脑肌病型 MDS

1）SUCLA2、SUCLG1 基因突变

①SUCLA2、SUCLG1 基因突变可导致脑肌病型 MDS。SUCLA2 主要在脑组织、骨骼肌中表达，SUCLG1 主要在肝脏中表达⁸。

②SUCLA2 位于染色体 13q12.2-q13.3，SUCLG1 位于染色体 2p11.3，二者共同编码琥珀酰辅酶 A 合成酶，其中 SUCLA2 编码β亚基，SUCLG1 编码α亚基，共同参与三羧酸循环⁹。

③琥珀酰辅酶 A 合成酶可与线粒体核苷二磷酸激酶形成复合物，参与核苷酸的生成，SUCLA2 和 SUCLG1 突变可破坏琥珀酰辅酶 A 合成酶与线粒体核苷二磷酸激酶之间的关联，进而导致 dNTP 池失衡，致线粒体 DNA 合成数量减少。

④迄今为止，已报道 SUCLA2 相关的脑肌病型 MDS 患者 20 余例。

2）RRM2B 基因突变

①RRM2B 基因突变可导致严重的新生儿或婴儿期脑肌病型 MDS、成人型线粒体神经胃肠肌病及成人型线粒体肌病。

②RRM2B 基因位于染色体 8q23.1，编码 p53 诱导的核糖核苷酸还原酶小亚基，催化二磷酸核苷转变成脱氧二磷酸核苷，调控线粒体 DNA 的合成¹⁰。

③迄今为止已描述的 RRM2B 致病突变有 31 种⁹，共报道了 18 例患病婴儿¹¹。

（3）脑肝型 MDS

1）C10orf2 基因突变

①C10orf2 基因突变可导致脑肝型 MDS、常染色体显性遗传的进行性眼外肌麻痹、线粒体肌病^2,7,10。

②C10orf2 基因位于染色体 10q24，编码具有线粒体 DNA 解旋酶和核酸水解酶活性的 TWINKLE 蛋白⁸，在线粒体 DNA 复制中起重要作用。

2）POLG 基因突变

①POLG 基因是导致线粒体疾病中最常见的核基因。目前已报道的 200 余种 POLG 基因突变¹²，最常见的突变有 c.1399G>p.A467T 和 c.2243G>p.W748S。该基因突变可能造成线粒体 DNA 的点突变、缺失及含量减少。

②POLG 基因位于染色体 15q24-q26，编码 DNA 聚合酶。

3）DGUOK 基因突变

①DGUOK 基因突变是导致儿童脑肝型 MDS 常见原因，主要有 2 种表现形式，即新生儿多器官疾病和婴儿期或儿童期的孤立性肝病¹³。

②DGUOK 基因位于染色体 2p13，编码 2-脱氧鸟苷酸激酶，参与线粒体 DNA 的补救合成途径。

③自 1991 年，Moraes 首次报道 MDS 以来，DGUOK 基因突变患儿数目前已增加到 100 多例，共 50 多种不同突变¹⁴。

4）MPV17 基因突变

①MPV17 基因定位于染色体 2p23.3，含有 8 个外显子，编码 176 种氨基酸，在人的胰腺、肾脏、肌肉、肝脏、肺、胎盘、脑和心脏中均有表达。

②MPV17 编码线粒体内膜蛋白，对线粒体 DNA 具有维护作用，在哺乳动物的氧化磷酸化过程中起关键作用^15-16，但具体机制未明。

③到目前为止，已报道 20 多个 MPV17 不同突变类型¹⁷。

（4）神经胃肠型 MDS

1）TYMP 基因突变是导致线粒体神经胃肠脑病综合征（mitochondrial neurogastrointestinal encephalopathy disease，MNGIE）最常见的原因¹⁸。

2）TYMP 基因位于染色体 22q13.32，编码胸腺嘧啶核苷酸磷酸化酶（thymidine phosphorylase，TP），调控线粒体基因的复制、转录及蛋白质合成，催化胸苷及脱氧尿嘧啶分别转化为胸腺嘧啶及尿嘧啶。

3）TYMP 基因突变导致 TP 活性降低，导致脱氧胸腺嘧啶核苷及脱氧尿嘧啶核苷显著增加，使线粒体核苷酸库处于不平衡状态，进而线粒体 DNA 复制出现丢失、突变¹⁹。

4）致病性 TYMP 基因突变在 1999 年首先报道²⁰，迄今为止，共报道了 70 余种致病突变。

三、分类分型

MDS 根据临床表现可分为肌病型 MDS、脑肌病型 MDS、脑肝型 MDS、神经胃肠型 MDS 4 种类型。

具体的突变基因详细内容参考「病因与发病机制」。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①肌病型MDS：TK2突变致婴儿或儿童期起病的进行性肌病，可伴呼吸衰竭；②脑肌病型MDS：SUCLA2/SUCLG1/RRM2B突变表现为肌张力低下、发育迟缓、耳聋等；③脑肝型MDS：C10orf2/POLG/DGUOK/MPV17突变常见肝衰竭、癫痫、共济失调；④神经胃肠型MDS：青少年期起病，眼肌麻痹、胃肠动力障碍及周围神经病变。2、辅助检查：①肌病型MDS：CK升高，

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

1. Nogueira C, Carrozzo R, Vilarinho L .Infantile－onset disorders of mitochondrial replication and protein synthesis[J]．J Child Neurol，2011，26(7):866-875.DOI：10.1177/0883073811402072.

2. Spinazzola A, Zeviani M．Disorders of nuclear－mitochondrial intergenomic communication[J]．Biosci Rep，2007，27(1-3):39-51.DOI：10.1007/s10540-007-9036-1.

3. Fang W, Song P, Xie X.A fatal case of mitochondrial DNA depletion syndrome with novel compound heterozygous variants in the deo－xyguanosine kinase gene[J]．Oncotarget，2017，8(48):84309-84319.DOI：10.18632/oncotarget.20905.

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