闭经

指中枢神经系统包括下丘脑各种功能性、器质性疾病及作用于该部位的外源性物质引起的闭经。其特点是下丘脑合成和分泌促性腺激素释放激素（GnRH）缺陷、水平下降或脉冲分泌异常导致垂体 Gn，即 FSH、LH 的分泌功能异常，主要表现为低 Gn 性闭经，少数为正常 Gn 性闭经。

功能性：功能性下丘脑性闭经（functional hypothalamic amenorrhea，FHA）包括应激性闭经、消瘦性闭经及运动性闭经^[3]。

应激：压力源激活下丘脑‑垂体‑肾上腺轴和自主神经系统，增加下丘脑促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）、促肾上腺皮质激素（ACTH）和肾上腺皮质醇的分泌。FHA 与环境应激源、某些人格特质和心理障碍相关。

消瘦：热量摄入或吸收不足导致低能量状态会抑制下丘脑‑垂体‑卵巢（HPO）轴，将能量从生殖系统转移到更重要的功能系统。饮食障碍特别是神经性厌食、特定疾病如乳糜泻等致吸收不良等，导致体脂过低，内脏脂肪瘦素分泌量下降，对下丘脑神经肽 Y（neuropeptide Y，NPY）的抑制减弱，最终由于 NPY 升高导致下丘脑 GnRH 神经元功能的抑制和闭经，引起 FHA。

运动：过度运动引起热量消耗过多、超过了摄入的能量，基础代谢率急剧增加（重病或受伤）等，均增加 FHA 的发生风险。

特发性或基因缺陷性：

特发性（或称为先天性）低 Gn 性性腺功能减退症（idiopathic/congenital hypogonadotropic hypogonadism，IHH/CHH）具有显著的临床、遗传异质性，有散发和家族聚集病例报道^[4]。患者可仅表现为先天性 GnRH 缺乏、第二性征不发育、原发性闭经，也可合并其他发育异常，如唇裂或腭裂、牙齿发育不全、先天性听力障碍、肾发育不全、骨骼异常。其中 50% 的患者伴嗅觉缺陷（缺失或减退），称为 Kallmann 综合征；约 50% 的患者已鉴定出超过 25 种不同的致病基因，IHH/CHH 不仅仅是单基因疾病，约 20% 的患者为寡基因^[4]（少数几个基因）突变协同产生更严重的 CHH 表型。

器质性病变及炎症：

器质性下丘脑性闭经包括下丘脑肿瘤、炎症、创伤等原因，最常见的下丘脑肿瘤为颅咽管瘤，其他如 Rathke 囊肿、Langerhans 细胞组织细胞增多症及皮样囊肿可通过占位效应引起低 Gn 性性腺功能减退症。

药物或外源性内分泌干扰性化学物质：

长期使用抑制中枢或下丘脑的药物，如抗精神病药物、抗抑郁药物、口服避孕药、GnRH 激动剂或拮抗剂等，可导致闭经。此外，外源性内分泌干扰性化学物质，如双酚 A 和一些多氯联苯，可能影响 GnRH 神经元活性和神经肽 kisspeptin 系统，也可导致闭经。

是指由垂体病变致使 Gn 分泌减少而引起的闭经。

垂体肿瘤

位于蝶鞍内腺垂体的各种腺细胞均可发生肿瘤，最常见的是分泌 PRL 的腺瘤，其中又以垂体 PRL 微腺瘤最常见，闭经程度与 PRL 对下丘脑 GnRH 分泌和垂体 Gn 分泌的抑制程度有关；其他肿瘤包括 PRL 大腺瘤、嗜酸性干细胞瘤、Gn 腺瘤、促甲状腺素（TSH）腺瘤等。垂体肿瘤常伴随相应的垂体激素分泌过多。此外，还有无功能垂体腺瘤（NFPA），常引起占位效应和其他垂体激素功能减退的症状。

垂体柄压迫

如空蝶鞍使垂体柄受压，导致下丘脑分泌的 GnRH 和多巴胺经垂体门脉循环向垂体的转运受阻，从而导致闭经，可伴 PRL 水平升高和溢乳。

基因缺陷

包括单一 Gn 分泌功能低下引起的先天性低 Gn 性性腺功能减退症、垂体生长激素缺乏症、联合垂体激素缺乏症等。单一 Gn 分泌功能低下的疾病可能是 LH 或者 FSH α、β 亚单位或其受体异常所致。

垂体炎症和 Sheehan 综合征

围产期淋巴细胞性垂体炎致使垂体功能减退，可出现闭经。Sheehan 综合征是由于产后出血和休克导致的腺垂体急性梗死，可引起腺垂体功能低下，从而出现低血压、畏寒、嗜睡、食欲减退、消瘦、产后无泌乳、脱发及低 Gn 性闭经。

卵巢性闭经是由于卵巢本身原因引起的闭经；属于高 Gn 性闭经^[5]，包括先天性性腺发育不全、卵巢抵抗综合征（resistant ovarian syndrome，ROS）及后天各种原因引起的卵巢功能减退。

先天性性腺发育不全：常见于各种性染色体、性腺和性激素异常性性发育异常^[6]。

先天性卵巢发育不全

又称为 Turner 综合征，由于 X 染色体缺失一条或有结构异常所致，也可以此为核心组成多种嵌合体。发生率为新生婴儿的 10.7/100 000 或女婴的 22.2/100 000，是一种最常见的性发育异常。临床特点为身矮、生殖器及第二性征不发育、条索状性腺和一组躯体的发育异常，如面部多痣、内眦赘皮、颈短、肘外翻等。

多数患者血 FSH>40 U/L，雌激素水平低下，原发性闭经，女性外阴、发育幼稚，有阴道，子宫小，雌孕激素人工周期可月经来潮；少部分患者可有乳房发育和月经初潮，但容易出现早发性卵巢功能不全（premature ovarianinsufficiency，POI）。

详细内容参考「先天性卵巢发育不全症」。

X0/XY 性腺发育不全

染色体核型为 45，X/46，XY，以往称为混合型性腺发育不全，性腺可以是发育不全的睾丸或卵巢与条索状性腺混合存在，也可以是双侧发育不全的睾丸、卵巢或条索状性腺。临床特征有 Turner 综合征的表现^[7]，部分患者可有阴蒂增大。此类患者的性腺容易发生肿瘤。

单纯性性腺发育不全

患者有正常的女性内外生殖器，双侧性腺呈条索状，染色体核型为 46，XX 或 46，XY。患者出生后均按女性生活，原发性闭经，青春期后阴毛、腋毛无或稀少，乳房不发育。内外生殖器发育幼稚，有输卵管、子宫及阴道。人工周期可月经来潮。血 FSH>40 U/L，性激素水平低下。染色体核型为 46，XY 者，其性腺容易发生肿瘤。

POI 与卵巢早衰

POI 指女性在 40 岁之前出现的卵巢功能减退，主要表现为月经异常（闭经、月经稀发）、FSH>25 U/L、雌激素水平波动性下降^[8-9]。根据是否曾有自发月经，分为原发性 POI 和继发性 POI^[9]。前者表现为原发性闭经；后者随着卵巢功能逐渐衰退，出现月经周期缩短、经量减少、周期不规律、月经稀发、闭经等。少数妇女可出现无明显诱因的月经突然终止。

卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）则指女性 40 岁以前出现闭经、Gn 水平升高（FSH>40 U/L）和雌激素水平降低，并伴有不同程度的低雌激素症状，常被认为是 POI 的终末阶段^[7,9-11]。

POI、POF 的发生与遗传因素、自身免疫功能紊乱、感染因素、化疗、放疗及手术治疗导致的医源性损伤及环境因素等有关^[11-12]。然而，1/2 以上的 POI 患者病因尚不明确，为特发性 POI^[12]。从卵巢储备功能下降至功能衰竭，可有数年的过渡时期，临床异质性很高，个体差异较大。

详细内容参考「早发性卵巢功能不全」。

卵巢抵抗综合征

ROS 指卵巢大小正常，有较多的原始卵泡，而无生长卵泡，对内源性或外源性 Gn 刺激无反应^[5,9]，又称为卵巢不敏感综合征^[9]。ROS 的病因尚不明确，可能与 Gn 的受体突变有关^[5]。主要临床表现为原发性闭经，Gn 水平升高^[5]，特别是 FSH 水平升高（20~40 U/L），抗苗勒管激素（AMH）接近同龄女性的平均水平^[10]；盆腔超声检查示卵巢大小及卵泡数目在正常范围。

子宫性闭经分为先天性与获得性两种，Gn 及雌二醇水平正常。

先天性

Mayer‑Rokitansky‑Küster‑Hauser（MRKH）综合征

是指胎儿期由于双侧副中肾管形成的子宫段未融合而导致先天性无子宫，或双侧副中肾管融合后不久即停止发育，致子宫发育不良，表现为子宫极小、无子宫内膜。该类患者卵巢发育、生殖激素水平正常、第二性征发育正常，常合并泌尿系统先天性畸形及先天性无阴道。

详细内容参考「MRKH 综合征」。

雄激素不敏感综合征

染色体核型为 46，XY。由于雄激素受体异常，引起雄激素的正常效应全部或部分丧失而导致多种临床表现，按女性生活的患者可从完全的女性表型（称为完全型）到女性表型有男性化表现（称为部分型）。患者自幼按女性生活，在婴幼儿期个别患者可因大阴唇或腹股沟包块而就诊，完全型患者成年后表现为原发性闭经，女性体态，青春期乳房发育但乳头发育差，阴毛、腋毛无或稀少，女性外阴，大阴唇、小阴唇发育较差，阴道呈盲端，无子宫颈和子宫。

部分型患者有不同程度的男性化，包括增大的阴蒂和阴唇的部分融合。性激素在正常男性水平，尤其是睾酮水平显著高于女性水平^[6]。

详细内容参考「雄激素不敏感综合征」。

获得性

因子宫内膜炎症、手术或放射性创伤引起子宫内膜基底层损伤及宫腔粘连引起的闭经。

子宫内膜基底层破坏

如子宫内膜结核引起子宫内膜组织坏死，致宫腔粘连、变形、瘢痕化；子宫内膜严重的机械性损伤或放疗，可破坏子宫内膜基底层细胞，而致闭经。若子宫内膜基底层完全破坏，将导致永久性闭经。可表现为原发性或继发性闭经。

宫腔粘连

又称子宫内膜损伤粘连综合征（Asherman 综合征），是继发性子宫性闭经的主要原因。该综合征由子宫内膜获得性损伤引起，常发生在反复宫腔操作如人工流产、刮宫手术，或于产后出血、子宫内膜感染时扩刮宫引起。宫腔粘连或子宫颈粘连，子宫内膜细胞的正常增殖和脱落受阻，可因子宫内膜无反应或子宫内膜损伤双重原因引起闭经。

详细内容参考「宫腔粘连」。

Gn 及雌二醇水平正常。

子宫颈发育异常

先天性子宫颈闭锁临床上罕见，包括子宫颈未发育、子宫颈完全闭锁、子宫颈外口闭塞等。若患者子宫内膜有功能时，月经来潮后可因宫腔积血而出现周期性下腹痛，经血还可经输卵管逆流入腹腔，引起盆腔子宫内膜异位症。对于子宫颈外口闭塞患者，当有宫腔积血时，妇科检查可触及积血的子宫颈结构，影像学检查可见宫腔及子宫颈管内积血。

阴道发育异常

包括先天性无阴道、阴道横隔、阴道闭锁等。阴道横隔是由胚胎发育期阴道腔化障碍或不全，或已腔化的阴道局部过度增生，突入阴道腔形成；阴道闭锁是由于泌尿生殖窦未能形成阴道下端。阴道发育异常患者因经血排出困难会出现原发性闭经、周期性下腹痛等症状。

无孔处女膜

无孔处女膜（处女膜闭锁）分为先天性无孔或出生后因炎症等原因形成处女膜孔粘连、封闭。主要表现为月经初潮后因经血不能外流而积聚于阴道，多次月经后逐渐形成阴道血肿，以后逐渐发展为宫腔积血；出现周期性下坠胀、腹痛，进行性加重。当血肿压迫尿道和直肠，可引起排尿及排便困难，肛门坠痛、尿频尿急等。当经血流入腹腔可出现剧烈腹痛。妇科检查时可以发现处女膜封闭、无开口，有时可触及阴道血肿。

多囊卵巢综合征

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是以慢性无排卵、闭经或月经稀发、高雄激素血症或高雄激素症状（多毛、痤疮等）、卵巢多囊样改变为临床特征的综合症候群^[13]，目前认为是遗传与环境因素相互作用的疾病，雄激素升高与胰岛素抵抗可能是其主要的发病机制^[13]。PCOS 是继发性闭经最常见的原因（2%~13%）^[14]，但月经稀发更为常见。

详细内容参考「多囊卵巢综合征」。

卵巢分泌性激素的肿瘤

分泌性激素的卵巢肿瘤主要见于卵巢性索间质肿瘤，包括卵巢支持‑间质细胞瘤、颗粒细胞瘤、卵泡膜细胞瘤，偶见于一些上皮性卵巢肿瘤。临床特征为男性化症状重、进展速度快，常表现多毛、嗓音嘶哑、痤疮、喉结增大、阴蒂肥大等；也可提前或同步出现月经稀发、闭经、乳房萎缩等表现。性激素测定、影像学检查有助于明确诊断，确诊需手术切除、组织病理学诊断。

肾上腺疾病

先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）

一组由于肾上腺皮质类固醇合成过程中各种酶缺乏所致的、以皮质类固醇合成障碍为主要特征的常染色体隐性遗传性疾病，全球发病率为 1/18000~1/14000^[15]，其中，最常见的是 21‑羟化酶缺乏症（21‑OHD），占 90%~95%^[16]；21‑OHD 可分为经典型（包括失盐型和单纯男性化型）和非经典型（NCAH），有不同程度的高雄激素血症，并可产生女性异性性早熟、闭经、喉结增大、声音变粗以及包括阴蒂增大等不同程度的外阴畸形等临床表现。

除 21‑OHD 以外，尚有少见的 11β‑羟化酶、17α‑羟化酶等多种酶的缺乏引起的 CAH。17α‑羟化酶缺乏（17‑OHD）引起肾上腺皮质合成皮质醇、睾酮和雌二醇明显减少。染色体核型 46，XX 和 46，XY 的患者均按女性生活，多数表现为原发性闭经、第二性征不发育，外生殖器为女性幼稚型，FSH、ACTH 和孕酮水平增高。46，XX 患者有子宫，人工周期可月经来潮；46，XY 患者性腺为发育不全的睾丸，无子宫及输卵管，阴道呈盲端，需手术切除发育不全的睾丸。

详细内容参考「先天性肾上腺皮质增生症 21-羟化酶缺陷」。

原发性肾上腺皮质功能减退症

又称 Addison 病（Addison disease，AD），是由于肾上腺的各种病变使肾上腺皮质产生糖皮质激素、盐皮质激素和（或）性激素不足，表现为慢性疲劳、呕吐、体重减轻、厌食、电解质紊乱、月经紊乱甚至闭经等，周身皮肤色素沉着是 AD 的常见症状和体征。

详细内容参考「原发性肾上腺皮质功能不全」。

库欣综合征（Cushing syndrome）

又称皮质醇增多症，是肾上腺皮质分泌过量的皮质醇所致^[17]。库欣病（Cushing disease，CD）是内源性库欣综合征最常见的原因，由垂体分泌 ACTH 过多引起^[18]。而长期大量应用酒精饮料或长期应用外源性肾上腺糖皮质激素所引起的类似库欣综合征的临床表现，称为外源性、药源性或类库欣综合征^[17]。典型的临床特点包括：面部潮红、满月脸、面部痤疮，向心性肥胖，血液高凝状态导致血栓形成、心脏、骨骼及生长激素缺乏等相关病变，还可出现垂体轴功能障碍，如中枢性甲状腺功能低减；性腺功能障碍，表现为不孕、女性多毛、月经紊乱、闭经等^[19]。

甲状腺疾病

甲状腺功能亢进症

简称“甲亢”，是甲状腺自主持续性合成和分泌甲状腺激素增多而引起的甲状腺毒症^[20]。80% 以上的甲亢是毒性弥漫性甲状腺肿（又称 Graves 病；Graves disease，GD）引起的，GD 是甲状腺自身免疫病，具有遗传异质性；其他原因包括炎症性、药物性和垂体 TSH 瘤性甲亢等。

临床甲亢和 GD 多见于女性^[20]。患者常出现心悸、震颤、焦虑，食欲正常或增加的情况下体重仍减轻、排便次数增加和呼吸急促等。多数患者还常常同时有突眼、眼睑水肿、视力减退等症状，女性患者可出现月经减少或闭经。

详细内容参考「甲状腺功能亢进症」。

甲状腺功能减退症

简称“甲减”，是由于甲状腺激素合成和分泌减少或组织作用减弱导致的全身代谢减低综合征^[21]。主要分为临床甲减和亚临床甲减；以原发性甲减多见^[21]，其次为中枢性甲减，其他较为少见。甲减发病隐匿，不少患者缺乏特异症状和体征；症状以代谢率减低和交感神经兴奋性下降为主^[21]。甲减女性患者可能存在月经稀发或闭经，或是月经过多^[22]。

详细内容参考「甲状腺功能减退症」。

药物性或治疗性闭经

由精神、神经、性激素和其他可影响 HPO 轴的神经内分泌功能或子宫的药物引起的闭经^[23]。药物可直接或间接通过神经递质和受体干扰正常的 HPO 轴的神经内分泌功能，引起 Gn 分泌减少，PRL 水平升高等，引起闭经^[23]。

常见的药物种类包括：抗精神病药物，抗焦虑、镇静助眠、抗癫痫和抗惊厥类药物，性激素（如口服避孕药或采用孕激素的节育器、埋植剂），组胺和组胺 H1、H2 受体拮抗剂，化疗药物，选择性孕激素受体调节剂（如米非司酮），减肥药，降压药，免疫抑制剂等。而棉酚或放疗可能直接影响子宫内膜导致可逆或不可逆的闭经。

药物性的闭经通常是可逆的，停药 3~6 个月后月经多能自然恢复^[6]，但对于生殖功能有毒性的化疗药物会影响卵巢功能，甚至出现卵巢功能衰竭和闭经。