雄激素不敏感综合征

机体生殖器官发育受到性腺激素调节，妊娠 8 周前胚胎存在两套生殖腺前体管道，即中肾管（衍变为苗勒氏管）和副中肾管（衍变为 Wolffian 管），妊娠 8 周开始，睾丸细胞分泌抗苗勒氏管激素，促苗勒管退化，使生殖器向女性分化。同时，睾丸间质细胞合成睾酮，促使 Wolffian 管向男性内生殖器发育，形成附睾、输精管、精囊腺。睾酮在组织里经 5α-还原酶还原为双氢睾酮，双氢睾酮与 AR 作用，将未分化的尿殖窦生殖结节、尿殖沟、生殖褶分别衍化为阴茎、阴茎尿道、阴囊，刺激性腺分化形成、促进性成熟。

若雄激素基因出现异常导致蛋白功能受损，则胚胎组织对雄激素不敏感，使得泌尿生殖窦分化为男性生殖管道受阻，表现为输精管、附睾等缺如或发育异常，外生殖器男性化不全甚至完全女性化²，即出现 AIS 的临床表现。

AIS是AR基因异常导致雄激素受体功能缺陷的一种X连锁隐性遗传³，绝大多数（90%~95%）的完全型雄激素不敏感综合征（complete androgen insensitivity syndrome，CAIS）病例均可归因于AR突变。

AR 结构及作用：

人类 AR 基因位于 X 染色体的长臂（Xq 11-12），编码区包含 8 个外显子，DNA 长度>90 kb，其 mRNA 序列长 4314 bp，约由 919 个氨基酸残基构成，属于核受体超家族，已知在前列腺、睾丸、乳腺、皮肤高表达⁴。AR 基因编码的 AR 蛋白，作为类固醇激素活化因子，与配体睾酮或双氢睾酮（dihydrotestosterone，DHT）结合后成为二聚物，刺激雄激素敏感基因的转录，对胚胎期男性的性分化起重要作用⁵。

AR 基因包含 3 个主要功能区和 1 个铰链区：

N 端结构域（N-terminal domain，NTD），由 exon 1 编码，又称转录激活区，对 AR 的功能激活至关重要。

DNA 结合区（DNA binding domain，DBD），由 exon 2 和 exon 3 编码，形成一对锌指结构⁶，是 AR 中最保守的区域，它的稳定依赖于半胱氨酸与锌离子的相互作用⁵。半胱氨酸残基的任何一个突变都会严重破坏锌指模块结构，即使雄激素与羧基端配体结合区（ligand binding domain，LBD）结合正常，也会导致 CAIS。

LBD 由 exon 4~8 编码，它们与两个反平行的 β-片断呈三明治状构象，并有一个中心配体结合区，该结构域介导配体连接、聚合和激活功能⁵。雄激素与 AR 结合是受体激活的前提，LBD 区域的丢失与变异，将导致受体无法与雄激素结合，从而影响激素发挥作用。

在 DNA 和配体结合区域存在铰链区或由两部分组成的核定位区信号，由 exon 4 的 5'端编码^6-7。铰链区连接 DBD 和 LBD，是形成 AR 二聚体、辨认 AR 特异响应元件以及影响 AR 转录活性的重要调节区。

AR 突变常见类型：

90% 左右的CAIS病患中可见 AR 基因突变，远高于部分型雄激素不敏感综合征（partial androgen insensitivity syndrome，PAIS）。

随着基因检测技术的发展，已报道的 AR 基因突变位点>1000 个⁸。AIS 的基因型和表型并不存在紧密确定的对应联系⁸。AR 基因突变主要是集中在配体结合区和 DNA 结合区，以 AR 等位基因错义突变最常见，亦可见核苷酸缺失导致的移码突变，内含子剪切位点突变等。

AR 基因突变引起的 AR 功能障碍有多种类型，例如：

雄激素与 AR 结合障碍：突变主要发生于 LBD，其中以第 7、8 号外显子的突变报道最多；

雄激素-AR 复合物与 DNA 结合障碍：突变主要发生于第 2 和第 3 号外显子；

受体蛋白分子截短：突变位于内含子/外显子接合点，这类突变发生率低⁹。

AR 基因 1 号外显子的突变比例相对较低，而 5 号和 7 号外显子的突变比例较高¹⁰。

外显子突变

在 CAIS 患儿中，经常报道插入和缺失突变引起移码突变导致下游终止密码子提前。CAIS 的 AR 基因突变绝大部分位于 1 号外显子（编码 NTD）³。这一区的 CAG 重复还涉及多囊卵巢综合征、男性不育、男性秃发、前列腺癌、代谢综合征等多种雄激素相关疾病及男性儿童时期的生长发育，其毒性功能还会引起延髓脊髓性肌萎缩^11-12。

1 号外显子的错义突变也可以导致 PAIS 或轻度 AIS（mild androgen insensitivity syndrome，MAIS）。1 号外显子的错义突变 R407S 通过创建 1 个磷酸化位点来抑制黑色素瘤相关抗原-A11（melanoma antigen-A11，MAGE-11），从而导致 PAIS¹³。

MAIS 的 AR 基因突变几乎都发生在 NTD，但与此表型相关的突变基因很少，仅占第 1 外显子突变的 9.7%¹⁴。

虽然 DBD 的保守性很高，但编码 DBD 的 2 号及 3 号外显子仍存在部分突变位点的报道，大多数位于 DBD 区域的突变会导致 CAIS³。其中，2 号外显子完全缺失会导致 CAIS 的临床表型¹⁵。

最大比例的突变发生在 LBD 区域，这可能损害 AR 的多种功能，如 AR 的稳定性、配体和结合能力以及与其他协同激活因子的相互作用。LBD 中的错义突变通过破坏 AR 蛋白功能，如干扰配体结合、破坏二聚体的形成从而导致 CAIS⁶。

4 号外显子的缺失可能与 CAIS 和 PAIS 的表型相关，而 5 号外显子的缺失多与 CAIS 相关¹²。

其他突变：结构突变虽有报道，但在 AIS 中很少见。另外，导致体细胞嵌合的杂合子 AR 基因突变在 AIS 中也很少被描述，目前仅报道了 14 例嵌合体患儿的 AR 基因发生了突变^3,16。

AR 受体的突变多导致不同种氨基酸替换，蛋白质极性改变，从而影响 AR 结构，内含子突变多影响相应剪切位点，造成异常mRNA结构，从而影响功能。对于相同的 AR 突变位点，可能引起不同疾病表型。AR 突变多与其他基因突变并存，需要详细筛查。（AR 突变研究进展^17-21，见表 1）