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胃食管反流病

gastroesophageal reflux disease,GERD

文献评审 2025-03-07·最新修订 2025-03-07
  • 许志朋审核专家
    消化内科 浙江大学医学院附属第二医院
  • 乔文审核专家
    消化内科 西安交通大学第一附属医院
  • 周锋审核专家
    消化内科 浙江医院

03月20日 更新要点

1、PPI 治疗：
建议尽早使用最低剂量 PPI，并开始讨论长期治疗方案；治疗效果不理想者，建议检测 CYP2C19 多态性，并调整 PPI 的剂量和/或选择。用法见正文
2、内镜下抗反流：
①食管裂孔疝≤2cm 且 Hill I 或 II 级的 GERD患者，符合一定条件时推荐MUSE 内镜下胃底折叠术作为药物替代方案。
②食管裂孔疝（>2 cm）以及 Hill 分级 III 或 IV 级的GERD患者，考虑食管裂孔疝修复联合MUSE 内镜下胃底折叠术治疗。

基础知识

定义

2021 年美国胃肠病学会将胃食管反流病（gastroesophageal reflux disease，GERD）定义为胃十二指肠内容物反流进入食管引起的不适症状和/或并发症的一种慢性疾病1。其客观定义是内镜检查中出现特征性黏膜损伤和/或反流监测检查中显示异常的食管酸暴露。

病因

解剖学异常

食管下括约肌（lower esophageal sphincter，LES）的顺应性及其产生的腔内压力、膈肌脚的顺应性和及其产生的腔外压力、膈食管膜的完整性、腹段食管、食管与胃底成锐性相交（His 角）及其形成的抗反流单向“阀瓣”结构中任一结构的形态和功能异常引起的抗反流能力下降均可导致反流增加23；胃食管结合部（gastroesophageal junction，GEJ）是反流发生的最主要解剖学异常部位。更详细的解剖内容参考「食管裂孔疝-解剖学」
食管裂孔疝患者 GEJ 向后纵膈移位，食管裂孔异常增大，可造成抗反流结构出现多重障碍：如 LES 压力低下、膈肌脚产生的食管腔外压力的机制失效、膈食管膜固定腹段食管于食管裂孔的作用丧失、His 角的抗反流“阀瓣”消失或作用低下，从而导致 GERD142。食管裂孔疝对 GERD 的影响详细内容参考「食管裂孔疝-对疾病的影响」

胃食管低动力状态

胃食管低动力状态，如食管蠕动功能减弱和廓清能力下降，食管下括约肌一过性松弛（transient lower esophageal sphincter relaxation，TLESR），LES 压力过低，以及 GEJ 收缩积分降低、LES 和膈肌脚高压带分离是 GERD 的常见动力学病理状态，也是食管抗反流功能下降的表现56-8，是胃食管反流常见的诱发或加重因素。
  • 食管上括约肌（upper esophageal sphincter，UES）是一个高压区，作为气道和食管之间的屏障，阻止空气进入消化道，亦防止反流物从食管进入咽喉-气道。当高位反流突破 UES 高压带时，UES 则类似一个位于咽部的“喷嘴”，反流物可形成不同形式的经咽喷洒现象，即 3S 现象（spilling、spraying、spurting），参与形成食管外反流9-10。
胃食管反流亦可继发于胃肠排空障碍11-12，与功能性胃肠疾病重叠，进一步导致患者生活质量下降和医疗干预的需求增加13-14。
胃排空延迟可能导致 GERD 的机制是胃内容物增加，导致胃内压力升高，最终导致食管下括约肌压力升高。
尽管多达 60％的 GERD 患者存在胃排空延迟，但在大多数患者中（除非患有晚期糖尿病或结缔组织疾病的患者除外），这种排空缺陷通常是疾病发病机制中的次要因素。胃排空延迟的患者除其他症状外，通常还会出现餐后腹胀和饱胀。胃排空研究可能对评估胃排空延迟导致 GERD 症状表现的患者有价值。

反流通道的酸暴露

反流通道对反流物的敏感性和抵抗力与 GERD 的症状和并发症发生密切相关。某些情况下，弱酸反流、碱反流、气体反流以及反流物中的胆汁、消化酶和食糜，既是导致 GERD 的病因也是其加重因素15-16。
反流负荷正常但症状和反流事件明显相关的患者为内脏高敏感，这种情况可导致反流症状多发，如酸高敏感食管、非酸高敏感食管、反流性咽炎、反流性咳嗽（gastroesophageal reflux related cough，GERC）和反流性哮喘（gastroesophageal reflux related asthma，GERA）等17-18。
有明显反流暴露但无明显症状的患者为感觉不敏感或耐受性增高，这种情况可能容易导致更严重的反流并发症，如反流性食管炎（reflux esophagitis，RE）和吸入性肺炎等，这在高龄患者中更常见219。
随着食管的外周和/或中枢高敏感增加，合并心理障碍以及其他功能性胃肠病的可能性增加，食管症状对酸反流的依赖性（以及对酸抑制的反应）降低20；焦虑和抑郁等心理状态可增强患者对 GERD 症状的感受性并导致其生活质量进一步下降，并形成恶性循环21，这种现象在非糜烂性反流病（non-erosive reflux disease，NERD）和反流高敏感（reflux hypersensitivity，RH）患者中更为常见20,22-23。

发病机制

胃食管反流是胃与食管之间的压力差突破了 LES 压力带，导致食管和气道等反流通道暴露于反流物。人体对反流的反应和感知产生不适症状，而反流对人体的损伤和人体对反流物的防御机制失败则产生了相应的病变或并发症，故上消化道和气道，乃至神经和免疫系统均参与了 GERD 症状和并发症的发生和演变2,24-25（图 1）。儿童与成人 GERD 的病理生理机制存在异同点，更需要区分生理性反流和病理性反流，其详细发病机制参考「胃食管反流病（儿童）-发病机制」。
图 1 胃食管反流病的发病机制
图片预览

流行病学

GERD 患病率

地域特点
GERD 的全球总体负担持续恶化，流行病例从 1990 年的 4.4157 亿增加到 2019 年的 7.8395 亿，增长了 77.53%26。以至少每周 1 次的反流和/或烧心为标准，则 GERD 在世界范围内的患病率为 13.3%。
当前的流行病学调查显示，GERD 在亚洲国家的患病率正在上升27，亚洲 GERD 的患病率从 2000-2009 年到 2010-2019 年显著增加（分别为 6.0% 和 15.0%），NERD 和 ERD 的患病率也显著增加（分别为 4.0% 和 8.0%；7.0% 和 10.0%）。
我国 GERD 患病率低于欧美国家[如北美（18.1%~27.8%）和欧洲（8.8%~25.9%）]28，但有逐年上升趋势。随着人口老龄化加剧、超重和肥胖患病率增加和 GERD 诊断率升高均可能导致我国 GERD 患病率统计数据的增加29。
最近 meta 分析显示，我国社区人群 GERD 患病率约为 7.69%；男性和女性分别为 8.51% 和 8.29%；农村和城市分别为 6.88% 和 6.73%；地区差异明显，其中西北地区最高达 8.99%，华东地区患病率最低为 5.88%30。
人群特点
GERD 患病率在年龄≥50、吸烟、使用非甾体抗炎药/阿司匹林和肥胖患者中更高31。
儿童 GERD 发病率较低。据报道欧美国家儿童 GERD 发病率为（0.84~5.4）/1000 人年。
有研究显示，在过去十年中 GERD 和使用 PPI 的年轻患者的比例显著增加，尤其是 30~39 岁的患者32。
GERD 的患病率在中老年人群中更高，这与衰老导致的抗反流功能下降等因素有关。
发病率的累积使中老年人的 GERD 患病率升高。中老年人有更多的 GERD 的危险因素，包括影响食管动力的共患病（如糖尿病、帕金森病等）和药物（如心血管疾病用药），导致 GEJ 抗反流结构和功能障碍的贲门松弛和 HH 的患病率增加，以及可导致酸暴露增加的肥胖、食管蠕动功能受损、胃肠排空减缓和唾液分泌缺陷等。
老年人实际 GERD 患病率增加，但衰老可使伤害感受和内脏感觉减低，老年人 GERD 更不典型，症状较轻，因此可能会被忽视，但在组织学上更常出现重度 RE、Barrett 食管和其他 GERD 并发症219，尤其是年龄超过 70 岁的老年人，感知能力明显减低，而导致以症状诊断的 GERD 患病率呈下降趋势32。
部分老年 GERD 患者甚至没有症状或症状非常轻微，而首先出现的是 GERD 并发症（RE、食管炎性狭窄和Barrett 食管等），欧洲人口研究发现，44%~46% 的有 GERD 并发症的老年患者没有报告 GERD 症状33-34。

特殊分型

非酸反流、十二指肠胃食管反流、夜间胃食管反流和难治性胃食管反流病等 GERD 亚型在临床上重要性逐渐凸显。

非酸反流

正常酸碱的pH值分界是7，但临床上弱碱反流比较少见，所以有学者或研究把pH值为4-7称为弱酸性反流，并把pH值为4-7的弱酸性反流及弱碱性反流称为非酸反流。根据波尔图和里昂共识推断，通常将病理性非酸反流定义为酸暴露时间百分比（acid exposure time，AET）＜4%，阻抗事件＞80 次，以及标准 24 h pH-阻抗检查的反流-症状相关性阳性。其他不符合该标准的亚组也应根据临床情况予以考虑353637（图 2）。
在健康对照组患者中，约 33%~38% 的反流事件是非酸性的，而在 GERD 患者中非酸反流也占有很大的比例，约 50% 的反流事件是非酸反流。
在非酸反流中，89.9% 为弱酸性，10.2% 为弱碱性。抑酸治疗可显著降低酸反流的发生率，但通常不会减少总的反流发生次数，而这种转变可导致烧心症状转变为反流症状。通过 pH-阻抗监测，可以证明抑酸治疗期间持续存在的症状与非酸反流事件之间的时间关联3638-39。
因非酸反流以弱酸和弱碱为主，加上反流高敏感和/或食管外反流等原因，可导致抑酸治疗效果不佳，而成为 GERD 治疗的难点之一。潜在治疗方法包括改变生活方式、增加酸抑制、海藻酸钠、食管高敏感治疗、巴氯芬、丁螺环酮、促动力和高选择性个体的抗反流手术。在所有病例中，临床背景和症状与非酸反流的相关性都应得到充分考虑。例如，与反流次数增多但绝对没有反流-症状相关性的患者相比，反流次数增多，且反流事件与严重的反流症状或咳嗽症状明显相关的患者，应该是我们更积极抗反流治疗的患者。
图 2 非酸反流诊断
图片预览
注：目前亚洲人群异常酸反流标准降低为 AET≥4%36。AET：酸暴露时间百分比

十二指肠胃食管反流

十二指肠胃食管反流（duodeno gastro esophageal reflux，DGER）通常被称为“胆汁反流”，是指包括胆汁在内的十二指肠内容物通过胃再反流进入食管的病理生理过程，既可以是一种正常的生理现象也可以是病理现象，通常发生在饭后40。DGER 并不意味着非酸反流，实际上酸和胆汁的混合反流是 GERD 患者的主要反流模式。胆汁反流单独或与酸反流混合都可加重 RE 和 NERD 以及 Barrett 食管的严重程度41。另外，HH 可明显增加食管胆汁暴露时间，损害远端食管粘膜完整性42。
常与 GERD 典型症状、PPI 抵抗和 Barrett 食管病变有关。但十二指肠胃食管反流的发生和作用机制仍有待继续阐明。GERD 患者食管的关键损伤因素被认为包括酸和胃蛋白酶，二者可导致上皮直接损伤。然而除了酸之外，还应考虑反流物中的其他损伤和刺激因素，如弱碱和胆汁酸等。如极端的情况，在全胃切除术后碱性的胆汁反流，尽管缺乏胃酸，也可能发生严重的 GERD 症状和食管病变43-45。
所有 GERD 患者中，DGER 的患病率范围为 10%~97%，其中 NERD 为 10%~63%，糜烂性食管炎为 22%~80%，Barrett 食管为 50%~100%。PPI 治疗中无症状或有症状的患者中，DGER 的存在或严重程度没有统计学差异。表明 DGER 的患病率随着严重食管病变的加重而增加，PPI 抵抗与 DGER 有关，但又不能仅由 DGER 解释46。
另有研究发现高浓度的胆汁反流可加重 LPRD 的症状和体征47，还可能是咽喉肿瘤的危险因素48-49。虽然 DGER 是 GERD 重要因素之一，但目前的对于 DGER 检查和治疗手段有限，未来值得更多研究。

夜间胃食管反流

夜间胃食管反流（nocturnal gastroesophageal reflux，nGER）症状是部分 GERD 患者的主要症状，是 GERD 的一个常见类型，也是难治性胃食管反流病的常见原因。研究显示症状越频繁的 GERD 的患者通常更容易出现夜间胃食管反流症状、食管外症状、非心源性胸痛和打鼾等症状50-51。严重的烧心症状、每日烧心症状、每日反流症状、症状持续时间＞5 年和食管裂孔疝（hiatus hernia，HH）均是 nGER 的独立危险因素52。

难治性胃食管反流病

难治性胃食管反流病（refractory gastroesophageal reflux disease，rGERD）指双倍 PPI 治疗 8 周时症状仍反应不足或无效，或内镜下反流性食管炎仍持续存在的 GERD。rGERD 症状除了包括烧心和反流等典型症状，还应包括上腹痛、上腹胀和嗳气等不典型症状，以及咽喉气道症状53。
发病率
国内的研究显示，双倍剂量 PPI 治疗的情况下，rGERD 的比例为 38%（NERD 为 45%，ERD 为 26%）54，PPI 反应的预测因素为远端食管病理性酸反流，治疗失败的相关因素包括伴有肠易激综合征、抑郁以及肠易激综合征和功能性消化不良症状的重叠54。
据估计欧美 rGERD 占所有 GERD 患者的比例为 30%~40%55，rGERD 导致患者生活质量持续性下降，因诊治的困惑而反复就医，每例 rGERD 症状患者较其他 GERD 患者每年额外产生约 10000 美元的医疗费用56，rGERD 是 GERD 临床诊治面临的主要挑战5556-57。
病因
持续存在的抗反流屏障解剖学异常，RE 和/或反流监测异常可能是难治性 GERD 症状的原因。难治性胃食管反流病存在于 GERD 的各种亚型之中，通常与未充分控制的反流有关，也可能是非反流因素所致，通常也可能有多种因素共同参与5539（表 1）。
研究显示，rGERD 与药物反应良好的 GERD 患者相比，HH（25.1% 比 5.9%）、食管炎（37.3% 比 11.8%）、食管狭窄（11.3% 比 1.5%）和吞咽困难（26.8% 比 7.1%）的比例明显升高56。RE 越严重，则标准剂量 PPI 治疗 8 周后没有完全愈合的比例越高5859。
RE 长期不愈与停用 PPI 和食管炎较严重相关，而食管炎较轻和无 HH 是 RE 愈合的独立预测因素60-61。以 4.2% 为 AET 阈值，约 9%~25% 的 rGERD 患者存在持续性酸暴露异常62-63。部分患者在抑酸治疗期间持续存在的非酸反流事件仍与症状相关363839，这种情况在以反流为主要症状患者中更为明显64-66。
在缺乏客观证据的情况下，GERD 与 RH、FH 或功能性消化不良的重叠也可以解释残留症状6267。
尽管接受了 PPI 治疗，但持续的症状，特别是食管外症状和持续存在的客观 GERD 证据之间有时并不能被证明存在因果关系。可产生类似 GERD 症状的疾病，如反刍、胃上嗳气、胃肠排空障碍、嗜酸性食管炎和严重食管动力障碍性疾病（如贲门失弛缓症）也可能是导致治疗缺乏反应的原因68。
中国 GERD 患者人群中焦虑抑郁高发69。精神心理疾病也可导致 PPI 疗效不佳，应筛查精神心理疾病并及时进行相应干预21,70。
表 1 GERD 症状 PPI 治疗反应不佳的可能原因
反流相关原因
非反流相关原因
持续酸反流持续非反流食管运动障碍综合征
PPI 治疗反流高敏感贲门失驰缓症
剂量 生理量酸暴露硬皮病
时间 非酸、气体反流增加其他食管炎
依从性 酸/非酸反流高敏感嗜酸性细胞性
PPI 快代谢 高位反流或咽喉-气道反流感染性
夜间酸突破胆汁反流药物性
酸袋弱碱反流功能性烧心
高酸分泌状态食管黏膜完整性受损功能性胸痛
贲门松弛和 HH 癔球症
贲门切除术后反流 高度警觉
袖状胃切除术后反流 焦虑/抑郁的心理障碍
注：GERD 为胃食管反流病；PPI 为质子泵抑制剂；HH 为食管裂孔疝

食管外反流拓展

概念拓展2013 年美国胃肠病学会 （American College of Gastroenterology，ACG） 的 GERD诊治指南将 GERD定义为胃十二指肠内容物反流至食管、口腔（包括咽喉）和/或肺导致的一系列症状、终末器官效应和/或并发症的一种疾病71。2006 年蒙特利尔共识根据反流影响的部位将 GERD 分为食管症状综合征和食管外反流综合征72。咽喉反流咽喉反流（lar

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