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垂体瘤

pituitary tumors

文献评审 2025-03-20·最新修订 2025-08-19
  • 杨彩娴审核专家
    内分泌科 广州医科大学附属清远医院
  • 张征审核专家
    内分泌科 上海大学附属仁和医院

基础知识

概述

1、垂体腺瘤（pituitary adenoma，PA）是一组起源于腺垂体的肿瘤。广义的垂体瘤还包括起源于神经垂体以及颅咽管残余鳞状上皮细胞的肿瘤。垂体腺瘤绝大多数为良性，且其中半数为激素分泌型垂体腺瘤，由于腺垂体激素的高分泌状态以及大腺瘤对周围正常腺垂体功能的影响，可导致垂体-性腺轴、甲状腺轴、肾上腺皮质轴和生长激素（growth hormone，GH）-类胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）轴等多个机体重要的内分泌腺体功能亢进或低减，从而导致心脑血管疾病、糖脂代谢紊乱和骨代谢异常等全身多系统功能障碍，甚至危及生命。
2、2016 年欧洲垂体病理工作组（European Pituitary Pathology Group，EPPG）和欧洲神经内分泌学会建议将 “垂体腺瘤”重新命名为 “垂体神经内分泌肿瘤（pituitary neuroendocrine tumour，PitNET）”1。2022 年第五版《WHO 内分泌与神经内分泌肿瘤分类》也将"垂体腺瘤"统一修改为" PitNET"，原因包括：① 腺垂体激素分泌细胞是神经内分泌细胞，因此来源于该细胞的肿瘤应该属于神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NEN）；② 腺瘤的定义是腺上皮来源的良性肿瘤，不具有侵袭和转移的特征，但垂体腺瘤异质性强，侵袭性肿瘤约占 40%，其侵袭周围结构呈浸润性生长；③ 难治性垂体肿瘤的治疗方法与其他 NEN 的治疗方法类似2。但这一命名方法也有争议，大多数垂体腺瘤是良性的，PitNET 所代表的可能为恶性的含义，相比"垂体腺瘤"更容易引起患者的误解，尤其是无需临床干预的、影像学偶然发现的微小肿瘤3。
3、少部分垂体腺瘤在影像学上呈侵袭性生长，较一般肿瘤生长快速，对手术、药物治疗及放射治疗等常规治疗有抵抗性，常在术后早期复发或再生长，此类肿瘤被称为难治性垂体腺瘤（aggressive PA 或 refractory PA）4-5。侵袭性生长的垂体腺瘤由于难以手术彻底切除、药物治疗疗效有限，导致病情迁延也成为临床诊疗中的挑战。
4、垂体腺瘤出现颅脑椎管内转移或全身其他系统转移，即为垂体腺癌（Pituitary Carcinoma，PC）6。
本篇内容主要介绍无功能垂体腺瘤和促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）腺瘤相关内容，其他内容可参考「库欣病」、「泌乳素瘤」、「巨人症和肢端肥大症」。

分类

垂体腺瘤按不同的特征可有不同的分类方法。图 1 中显示了垂体腺瘤的简化分类7。
图 1 垂体腺瘤的分类
图片预览
颅神经（cranial nerves，CNs）的命名如下：CN II 视神经；CN III 动眼神经；CN IV 滑车神经；CN V1三叉神经眼支；CN V2，三叉神经上颌支；还有 CN VI 展神经。

根据激素分泌功能

1、按腺瘤是否具有分泌激素的功能可分为功能性垂体腺瘤（functioning pituitary adenomas，FPA）和 无功能性垂体腺瘤（nonfunctioning pituitary adenoma，NFPA）。FPA 包括泌乳素（prolactin，PRL）腺瘤、GH 腺瘤、TSH 腺瘤、促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropin，ACTH）腺瘤 [ 即库欣病（Cushing’s disease，CD））]、促性腺激素腺瘤及混合性垂体腺瘤。NFPA 是垂体腺瘤的一种常见类型，患病率高。
2、中枢性甲状腺功能亢进症，也称 TSH 瘤，起源于促甲状腺激素谱系细胞，指的是垂体腺瘤分泌的 TSH 增多，导致了甲状腺激素分泌过多，其特征是血清游离甲状腺素水平升高和 TSH 水平升高或不合常理，这类肿瘤中有 75% 是大腺瘤8-10。

根据影像学特征分

1、根据肿瘤扩展情况和发生部位：鞍内、鞍外、异位。
2、按肿瘤大小：微腺瘤（直径<1 cm）、大腺瘤（直径 1～3 cm）、巨大腺瘤（直径>3 cm）。
3、根据肿瘤的生长类型：扩张型、浸润型。

按病理分类

新版 WHO 分类3仍延续了旧版基于细胞谱系的垂体肿瘤分类（表 1）。垂体前叶包括三种谱系的神经内分泌细胞，其中 GH 细胞、PRL 细胞、TSH 细胞属于垂体转录因子 1（pituitary transcript factor 1，PIT1）细胞谱系，PRL 细胞和 GH 细胞来源于 PRL-GH 细胞的分化；ACTH 细胞属于 T-box 转录因子 19（T-box pituitary transcription factor，TPIT）细胞谱系；促性腺激素细胞属于类固醇生成因子 1（steroido-genic factor 1，SF1）细胞谱系。其中 PIT1 谱系细胞最为复杂，相对应的 PIT1 谱系的肿瘤分类也最复杂。
表 1 第五版 WHO 垂体神经内分泌肿瘤（PitNET）分类
肿瘤类型（占 PitNET 的比例，%）肿瘤亚型肿瘤免疫组织化学染色激素过度分泌相关临床特征
转录因子激素LMWK
PIT1 谱系的 PitNET
GH 细胞肿瘤（10%~15%）致密颗粒型PIT1GH、α-SU核周典型肢大
稀疏颗粒型GH纤维小体>70%不典型肢大
PRL 细胞肿瘤（2%~30%）稀疏颗粒型PIT1、ERαPRL（核旁点状）弱或阴性高 PRL 血症
致密颗粒型PRL（胞质弥漫）弱或阴性高 PRL 血症
PRL-GH 细胞肿瘤（1.1%~2.0%）-PIT1、ERαGH 为主，PRL、α-SU核周肢大和高 PRL 血症
混合性 GH 和 PRL 细胞肿瘤（1%~4%）-PIT1、ERαGH 成分：GH、α-SU（有或无）；PRL 成分：PRL混合性肿瘤亚型特征肢大和高 PRL 血症
嗜酸性干细胞肿瘤（2%）-PIT1、ERα单一形态肿瘤细胞，PRL 为主，GH（呈局灶或多变）散在纤维小体高 PRL 血症、亚临床肢大（有或无）
成熟 PIT1 谱系肿瘤（罕见）-PIT1、ERα、GATA2/3单一形态肿瘤细胞，GH 为主，不同程度表达 PRL、α-SU、TSH-β核周肢大、高 PRL 血症和甲亢
未成熟 PIT1 谱系肿瘤（1%~3%）-PIT1、ERα、GATA2/3单一形态肿瘤细胞，不同程度地表达 GH、PRL、TSH-β 中一个或多个，和（或）α-SU，或无激素表达局灶/多变肢大和（或）高 PRL 血症和（或）甲亢
TSH 细胞肿瘤（<1%）-PIT1、GATA2/3α-SU、TSH-β弱或阴性甲亢
TPIT 谱系的 PitNET
ACTH 细胞肿瘤（15%~17%）致密颗粒型TPIT NeuroD1、ACTH 和其他 POMC 衍生物弥漫强阳性典型库欣病，多为微型肿瘤
稀疏颗粒型ACTH 和其他 POMC 衍生物不同程度（通常弥漫）不典型库欣病，多为大型肿瘤
Crooke 细胞肿瘤ACTH 和其他 POMC 衍生物核周环状多变，库欣病不常见
SF1 谱系的 PitNET
促性腺激素细胞肿瘤（31%~49.5%）-SF1、ERα、GATA2/3α-SU、FSH-β、LH-β 或无激素表达多变性功能低下，功能性肿瘤罕见
未明确谱系的 PitNET
未分类的多激素肿瘤（0.5%）-多种组合单一形态肿瘤细胞，多种激素组合多变多变
裸细胞肿瘤（0%~5%）-无无多变无
多发 PitNET
同时性多发性肿瘤（1.2%）-多种组合多种形态肿瘤细胞，多种激素组合多变多变
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注：混合性肿瘤可以发生于任何肿瘤的多种组合，但最多见的是混合性 GH-PRL 细胞肿瘤；所有类型的肿瘤均可表现为临床无功能肿瘤；鞍区肿瘤的鞍上扩展均可能因垂体柄阻断效应导致高 PRL 血症，但血 PRL 很少超过 150 ng/mL，PRL 细胞肿瘤通常表现为与肿瘤体积相关的高 PRL 血症（肿瘤越大、PRL 水平越高）；GATA2 和 GATA3 为同源基因，免疫组织化学抗体存在交叉反应（LMWK 为低分子量角蛋白，包括 CAM5.2、CK8/18；PIT1 为垂体特异转录因子 1；GH 为生长激素；PRL 为催乳素；TSH 为促甲状腺激素；ACTH 为促肾上腺皮质激素；FSH 为卵泡刺激素；LH 为黄体生成素；ERα 为雌激素受体 α；GATA2/3 为内皮转录因子 2/3；NeuroD1 为神经源性分化因子 1；TPIT 为 T-box 转录因子 19，即 TBX19；SF1 为类固醇生成因子 1；α-SU 为糖蛋白激素 α 亚单位；POMC 为阿片黑素促皮质素原，是 ACTH 的前体；TSH-β、FSH-β、LH-β 分别为促甲状腺激素、卵泡刺激素、黄体生成素 β 亚单位；"-"表示肿瘤无亚型）

分级

目前临床常用 Hardy-Wilson 分级方法。Hardy-Wilson 分类根据鞍上/鞍外延伸的程度来描述垂体腺瘤，而 KnosP 分类则以海绵窦侵袭为特征。
1、Hardy 分为 5 级
(1) 1 级：肿瘤直径在 10 mm 以内，鞍内生长；
(2) 2 级：肿瘤向鞍上伸展达 10 mm，充填了鞍上池；
(3) 3 级：肿瘤向鞍上扩展 10～20 mm，使第三脑室上抬；
(4) 4 级：肿瘤向鞍上扩展 20～30 mm，充填了第三脑室前部；
(5) 5 级：肿瘤向鞍上扩展＞30 mm，达侧脑室室间孔，常合并梗阻性脑积水。
2、Wilson 分级包括扩展/鞍上扩展
(1) 0：无；A：进入鞍上池；B：第三脑室前隐窝消失；C：第三脑室底完全移位，鞍旁扩展；D：颅内（硬脑膜内）；E：进入海绵窦内或下方（硬脑膜外）。
(2) 侵犯/转移：鞍底完整，蝶骨破坏，远处转移。

发病机制

垂体腺瘤的发病机制尚未完全阐明，随着二代测序等分子生物学技术在临床的广泛应用，发现基因突变、表观遗传学和拷贝数变异等遗传学改变参与 垂体腺瘤的发生和侵袭性机制。
1、约 15% 的家族性孤立性垂体腺瘤患者发现存在芳香烃受体相互作用蛋白（aryl hydrocarbon receptor-interacting protein，AIP）基因突变11。特别是年龄低于 18 岁的 GH（或 GH/催乳素混合）大腺瘤患者，AIP 基因突变检出率可达 20. 5%12。GNAS 基因突变导致的 McCune-Albright 综合征13，MEN1 基因突变导致的多发内分泌腺瘤病 1 型患者均可能发生 PA14，其中绝大多数是泌素瘤或 NFPA。目前已知的还有 USP8、CDKN1B、PRKAR1A、GPR101、SDHx、RET、NF1、DICER1 等基因缺陷，均与 垂体腺瘤的发生相关15。
2、基因组甲基化的研究结果虽未能全面解释各种类型垂体腺瘤的发生机制，但发现肿瘤抑制因子和细胞周期调节蛋白的甲基化异常与垂体腺瘤的大小、侵袭性生长特征和功能状态相关16。
3、基因或表观遗传学的异常、旁分泌生长因子的紊乱以及垂体内微环境的改变可造成垂体特异性的肿瘤基因激活或肿瘤抑制基因的失活，从而导致持续的细胞增殖17。然而，目前尚不清楚造成这一系列分子水平改变的根本原因。但是，发生在垂体细胞分子通路上的多次异常的累积，会导致正常细胞转变为垂体腺瘤细胞，并进而从良性腺瘤进展为难治性垂体腺瘤，甚至进一步恶变为垂体腺癌；但也有少部分垂体腺瘤，一旦发生即是具备恶性生物学行为的难治性垂体腺瘤或垂体腺癌，伴随颅脑椎管内转移或全身远处转移病灶18。

流行病学

成人的流行特征

1、垂体腺瘤是中枢神经系统和内分泌系统常见的肿瘤，发病率在颅内肿瘤中排第 2 位，约占所有颅内肿瘤的 15%。根据影像学检查或尸检数据，垂体腺瘤在一般人群中的发生率约为 10%，其中 99.9% 为微腺瘤19-20。基于几个国家人口和区域数据库的研究报告指出，临床上具有显著意义的垂体腺瘤在一般人群中的发病率为 1/1322~1/86521-27，平均发病率约为 1/1100。
2、研究发现，体检的健康人群可经 CT 发现 4%-20% 的微腺瘤（＜10 mm）以及 0.2% 的大腺瘤（≥10 mm），经 MRI 发现 10% 的微腺瘤以及 0.11%-0.3% 的大腺瘤28。
3、无功能垂体微腺瘤的患病率虽然较高，但进展为需临床干预的患者较少。梅奥中心的荟萃研究发现，大腺瘤增大的风险为 12.5/100 人年，微腺瘤为 3.3/100 人年29。
4、不同类型垂体腺瘤
(1) 在引起临床关注并导致症状（由于占位效应）的垂体腺瘤中，不产生激素的垂体腺瘤约占 30%，其中约 80% 患者的腺瘤源自促性腺激素谱系细胞30。
(2) PRL 瘤约占垂体腺瘤的 53%，起源于 PRL 谱系细胞31。与男性相比，女性罹患这些肿瘤的概率是男性的 10 倍，并且在确诊时更为年轻（女性为 30~37.5 岁，而男性为 38.5~47.5 岁）21-27。在女性中，大 PRL 瘤占所有 PRL 瘤的 9%~27%，而在男性中，大泌乳素瘤的占比为 50%~75%21-27。
(3) GH 瘤约占垂体腺瘤的 12%，起源于 GH 谱系细胞，70% 的 GH 瘤在诊断时属于大腺瘤32。
(4) ACTH 瘤约占垂体腺瘤的 4%，起源于 ACTH 谱系细胞。相较于男性，这些肿瘤在女性中更为常见（8：1），90% 的 ACTH 瘤患者为微腺瘤，并表现出皮质醇过多的体征和/或症状33。
(5) TSH 瘤约占垂体腺瘤的 1%，起源于 TSH 谱系细胞，这类肿瘤中有 75% 是大腺瘤8,10。
5、难治性垂体腺瘤的诊断标准尚未统一，其准确的发病率和患病率尚未确定。但是难治性垂体腺瘤并不罕见。根据诊断标准不同，可能占垂体腺瘤的 18%34。难治性垂体腺瘤以 ACTH 细胞腺瘤和 PRL 细胞腺瘤为主。

儿童的流行特征

1、垂体腺瘤在儿童和青少年中较为罕见，10 岁以下的患者极为少见。流行病学研究表明，在 10~19 岁人群中，垂体腺瘤的年发病率为 1/10 万~2/10 万，并且女性患者明显多于男性23,35。
2、在儿童和青少年中观察到的垂体腺瘤类型以 PRL 腺瘤最为常见，其次是 ACTH 分泌型腺瘤和 GH 分泌型腺瘤，而 NFPA 占所有就医的儿童垂体腺瘤患者的<10%~15%。TSH 分泌腺瘤在儿童和青少年中极为罕见36。
(1) 与成人情况类似，PRL 腺瘤是儿童和青少年中最常见的垂体腺瘤类型，尤其是在 10 岁之后，发病率在青春期后逐渐增加，且女性的发病率明显高于男性37。尽管在儿童和青少年中 PRL 大腺瘤的比例高于成人，但女孩在青春期前后更容易出现 PRL 微腺瘤。
(2) ACTH 腺瘤在儿童和青少年中较为罕见，年发病率估计为每百万人口 1~2 例，较成人的发病率低 10 倍以上，且诊断时的平均年龄约为 12 岁38-41。但其仍占儿童内源性库欣综合征（Cushing’s syndrome，CS）所有病因的 75%~80%；它是仅次于医源性病因的第二大 CS 病因，也是青春期前儿童中最常见的垂体肿瘤亚型38。在 10 岁以下，主要影响男孩（65%），与成人中的性别分布相反（成人中约 80% 为女性）42；而在 10 岁以上，性别分布趋于平衡43。在大多数情况下，儿童 CD 是由垂体微腺瘤引起的。分泌 ACTH 的侵袭性大腺瘤或 Crooke 细胞腺瘤在儿童中极为罕见，通常见于 15 岁以后44。
(3) GH 分泌过多在儿童和青少年中较为罕见，美国一项研究估计 0~17 岁儿童中每百万名儿童约有 30 例，发病率不足成人的 20%45。该病的患病率无显著性别差异。在大多数情况下，分泌 GH 的垂体腺瘤是肢端肥大症/肢端肥大性巨人症的病因，但在 McCune-Albright 综合征、Carney 综合征、X-连锁肢端肥大性巨人症（X-linked acrogigantism，X-LAG）或分泌 GHRH 的肿瘤的特殊病例中，可能会观察到弥漫性垂体增生或多发性腺瘤46-50。
(4) 分泌促卵泡激素（follicle-stimulating hormone，FSH）和促黄体生成素（luteinizing hormone，LH）的功能性腺瘤（也称为功能性促性腺激素腺瘤）在儿童和青少年中同样极为罕见51。

诊断

诊断要点：1、临床表现：①垂体周围组织压迫症群（如头痛、视力障碍、视野缺损）②垂体本身受压症群（如腺垂体功能减退）③功能性垂体腺瘤相应症状（激素分泌异常相关临床表现，如肢端肥大症、库欣综合征等）④垂体卒中（突发剧烈头痛、视力急剧下降、眼肌麻痹等）。2、辅助检查：①血清激素水平检测（明确激素分泌状态，区分功能性与无功能性垂体瘤）②影像学检查（MRI为首选，CT可辅助判断钙化或骨质改变）③其他检查（视
  • 诊断
    临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
  • 鉴别诊断
    同类疾病的相似点和鉴别点
  • 治疗
    治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
  • 其他
    控制目标 | 预后 | 预防等

参考文献

文献评审日期：2025-03-20

1. Villa C, Vasiljevic A, Jaffrain-Rea ML, et al. A standardised diagnostic approach to pituitary neuroendocrine tumours (PitNETs): a European Pituitary Pathology Group (EPPG) proposal. Virchows Arch. 2019;475(6):687-692. doi:10.1007/s00428-019-02655-0
2. 李储忠,何艳姣,谢微嫣,等. 2022年第五版WHO垂体肿瘤分类解读[J]. 中华神经外科杂志,2022,38(05)：442-445. DOI:10.3760/cma.j.cn112050-20220413-00200
3. Ho K , Fleseriu M , Kaiser U ,et al. Pituitary neoplasm nomenclature workshop: does adenoma stand the test of time？[J]. J Endocr Soc, 2021，5(3)：bvaa205. DOI: 10.1210/jendso/bvaa205 .
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感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

姚亚男、张晨阳、付春莉 （山东大学齐鲁医院）、苍林

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