巨人症及肢端肥大症

1、巨人症（gigantism）和肢端肥大症（acromegaly）是生长激素分泌过多造成的综合征。

2、95%以上肢端肥大症由分泌GH的垂体肿瘤引起。起源于垂体生长激素细胞或垂体前叶混合分泌GH及催乳素细胞、异位生长激素分泌瘤、促生长激素释放激素分泌瘤患者总数小于5%。垂体GH分泌受下丘脑激素的双重调控，促生长激素释放激素刺激GH分泌，生长抑素受体（SSTR）２型介导的生长抑素信号通路能抑制GH分泌。其他信号通路如IGF-1、类固醇激素和旁分泌生长因子也参与调节GH的分泌。GH通过GH受体刺激肝脏IGF-1分泌，高水平的IGF-1促进细胞增殖、抑制细胞凋亡。垂体生长激素瘤是高度分化的生长激素细胞增殖失调，生长激素细胞合成和分泌增加引起GH表达和产生过量两方面结果。¹

3、长期过度分泌 ＧＨ 引起全身软组织、骨和软骨过度增生，表现为面容改变、下颌突出、手足肥大、皮肤粗厚、内脏增大、多汗、骨关节病变、腕管综合征、结肠息肉、睡眠呼吸暂停综合征、代谢紊乱和心血管疾病、心肌肥厚、高血压和心律失常常见。巨人症（gigantism）和肢端肥大症均表现为过量分泌的GH和IGF-1。青春期结束和骨骺闭合前GH升高致线性增长，发生巨人症，当GH升高出现在骨骺闭合后，则发生肢端肥大症。

4、肢端肥大症大多数为散发，与遗传相关的肢端肥大症罕见。相关疾病有多发性内分泌腺瘤病（MEN）1型和4型、家族性孤立性垂体腺瘤（FIPA）、Carney综合征和McCune-Albright综合征，能促使垂体增生和肿瘤，导致肢端肥大症或巨人症。FIPA患者发病年龄较早，表现为GH分泌增加，主要由大腺瘤引起，与芳烃受体交互作用蛋白（AIP）基因胚系突变有关。15%患者存在AIP突变。遗传综合征X连锁肢端肥大性巨人症（X-LAG））罕见，与早期起病的儿童巨人症相关联，Xq26.3染色体微复制导致肿瘤过表达G蛋白偶联受体基因（GRP101），通常于出生后第1年内开始快速生长，伴垂体腺瘤或垂体增生相关的GH高分泌，常发生分泌GH和催乳素双激素肿瘤。早发性垂体增生可能与产前暴露于升高的促生长激素释放激素水平有关，需要采取多模式治疗方案，包括手术和放疗。生长抑素受体配体（somatostatin receptor ligand，SRL）效果较差，多巴胺受体激动剂降低催乳素水平，但对GH和IGF-1水平无明显效果。垂体增生患者因垂体功能低下风险无法进行广泛的手术，培维索孟可用于这类患者。国内报道的McCune-Albright综合征系列中1/4患者存在GH水平增加，其中以男性多见（76.9%）。¹

5、20世纪80和90年代研究显示：全球肢端肥大症发病率2.8~4例/ 百万人每年。近期报道，肢端肥大症的发病率约为10例/ 百万人每年，患病率40~60例/ 百万人每年，诊断中位年龄为40~50岁，男女发病比例无显著差异。由于发病迟缓和早期诊断困难，诊断往往平均延误7~10年。未经治疗的肢端肥大症会引起严重心血管、肺、内分泌、肾脏和肿瘤等并发症，显著缩短预期寿命。与普通人群相比，肢端肥大症患者死亡风险增加2倍，但可通过疾病生化控制而逆转，肢端肥大症相关的死亡可由心血管、呼吸系统和脑血管疾病所致，近年来癌症也有报道。临床上诊断和治疗的延误使得并发症发生率明显增加。¹

从组织病理学角度，肢端肥大症的病理类型包括单纯的致密颗粒型或稀疏颗粒型生长激素细胞腺瘤或混合生长激素细胞/催乳素细胞肿瘤（包括混合性生长激素细胞—催乳素细胞腺瘤和催乳素生长激素细胞腺瘤）。成人肢端肥大症最常见病因是致密颗粒型生长激素细胞腺瘤，而年轻的肢端肥大症和儿童巨人症患者最常见的是催乳素生长激素细胞肿瘤。不同类型肿瘤的临床表现、生化和影像学特征存在差异，有助于阐明其对不同治疗方式的应答。

垂体生长激素瘤约占所有垂体肿瘤的20%，起病隐匿，肿瘤往往生长缓慢，逐渐出现症状。早期无典型自觉症状，GH升高出现一系列典型症状和（或）体征往往需要多年时间，患者主诉多以肿瘤本身引起的症状如头痛和视野缺损来就诊，也可能首先于牙科、矫形科、风湿或心脏科求诊。