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血小板减少

文献评审 2023-05-08·最新修订 2023-04-26
  • 谈珍审核专家
    小儿血液科 上海交通大学医学院附属新华医院

基础知识

定义

正常血小板数目

1、正常人血小板计数（正常人群中 2.5-97.5 百分位数之间的数值）为（150-400）x 109/L；通常血小板计数低于 150 x 109/L 时为血小板减少。
2、在早期妊娠后，胎儿的血小板计数可达正常成人水平（>150 x 109/L），并可在妊娠期间维持。

血小板减少

血小板减少可分为
1、轻度：血小板计数高于 70 x 109/L
2、中度：血小板计数（20-70）x 109/L
3、重度：血小板计数少于 20 x 109/L。

病因

尽管血小板减少可由单一因素造成，例如血小板生成减少，血小板破坏增多，或者脾储存池异常，但在临床上常有多种因素参与。血小板减少的病因见表 1。
表 1 血小板减少的病因
I. 假性血小板减少
1、抗体导致的血小板聚集
2、血小板卫星现象
3、抗磷脂抗体
4、糖蛋白 IIB/IIIa 拮抗剂
5、其他原因

II. 血小板生成障碍所致的血小板减少

1、先天性因素
2、获得性骨髓疾病
（1）营养缺乏和酒精导致的血小板减少
（2）克隆性血液学疾病（「骨髓增生异常综合征」，白血病，骨髓瘤，淋巴瘤，血红蛋白尿）
（3）「再生障碍性贫血」
（4）实体肿瘤的骨髓转移
（5）感染性物质的骨髓浸润（ HIV ，结核，布鲁士杆菌等）
（6）吞噬血细胞作用
（7）免疫性血小板减少（ITP）
（8）药物所致的血小板减少
（9）「妊娠相关的血小板减少」

III. 血小板破坏增多所致的血小板减少

1、免疫性血小板减少
（1）自身免疫性血小板减少（原发和继发 ITP）
（2）异体免疫性血小板减少
2、血栓性微血管病（ thrombotic thrombocytopenia purpura，TTP） ，「溶血尿毒综合征」（hemolytic urenia syndrorne，HUS）
3、「弥漫性血管内凝血」（disseminated intravascular coagulation，DIC）
4、妊娠相关的血小板减少
5、血管瘤（ Kasabach-Merrit 现象）
6、药物所致的免疫性血小板减少（奎宁，肝素，阿昔单抗）
7、人为因素（血液透析，心肺分流术，体外膜肺氧合）
8、2B 型血管性血友病

IV. 血小板分布异常所致的血小板减少

1、脾功能亢进
2、低体温
3、大量输血
4、大量液体输注

V. 其他原因

周期性血小板减少，获得性纯巨核细胞性血小板减少
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假性血小板减少

1、假性血小板减少是一个相对罕见的现象，其病因包括血小板凝集，存在异常大的血小板（计数不当），或者血液样品的制备不当。
2、据报道假性血小板减少与使用 EDTA 作为抗凝剂，血小板冷凝集素，以及骨髓瘤有关1-2。
3、一个病例在使用 EDTA 抗凝剂时，体外血小板吞噬导致了假性血小板减少3。

遗传性血小板减少症

任何影响血小板生成，功能或者形态的基因缺陷都能导致遗传性血小板疾病（inherited platelet disorder，IPD）。
1、IPD 是一组具有异质性的疾病。
（1）Bernard-Soulier 综合征仅局限于血小板；
（2）血小板减少伴桡骨缺失综合征（thrombocytopenia with absent radii，TAR）；
（3）Glanzmann血小板无力症表现为尽管血小板的功能严重受损，血小板计数可为正常；
（4）其他疾病则伴随血小板数目异常，通常为血小板减少。
2、表 2
表 2 总结了遗传性血小板减少症的病因分类。
I．先天性低/无巨核细胞血小板减少症
A. 先天性无巨核细胞性血小板减少症（CAMT）
B. 先天性低/无低巨核细胞性血小板减少症伴骨骼异常
  1. 血小板减少伴桡骨缺失（TAR）综合征
  2. 无巨核细胞性血小板减少伴桡尺骨融合（amegakaryocytic thrombocytopenia with radioulnar synostosis, AT-RUS）
  3. 范可尼贫血
IV．血小板表面受体缺陷
A. 糖蛋白（GP）I b-IX-V 缺陷
  1. Bernard-Soulier 综合征
  2. von Willebrand 病血小板型
  3. 软腭-心-面综合征
    B. 整合素 αⅡbβⅢa 缺陷：Glanzmann 血小板无力症的变异形式
II．MYH9 相关疾病
A. 巨大血小板减少症，白细胞内 Döhle 样包涵体；肾炎±听力下降±白内障		V．Wiskott-Aldrich 综合征（WAS）蛋白相关疾病
A. 经典的 Wiskott-Aldrich 综合征
B. X 连锁血小板减少症
C. X 连锁性中性粒细胞减少症
III．血小板颗粒缺陷（储存池疾病）
A. α-颗粒缺陷
  1. 灰色血小板综合征
  2. Paris-Trousseau 综合征
  3. Quebec 血小板综合征
  4. 关节挛缩-肾功能不全-胆汁淤积（arthrogryposis-renal dysfunction-cholestasis, ARC）综合征
    B. 致密颗粒缺陷：
  5. Hermansky-Pudlak 综合征
  6. Chédiak-Higashi 综合征
  7. Griscelli 综合征
    C. α-和致密颗粒缺陷
VI．GATA-1 突变
A. X 连锁血小板减少症
B. X 连锁血小板减少症伴珠蛋白生成障碍性贫血
C. 先天性红细胞生成性卟啉病
VII．Ankyrine 重复结构域（ANKRD）-26 突变
A. 中度血小板减少伴轻度出血倾向的，巨核系病态造血，髓系恶性肿瘤发生的风险增加
VIII．RUNX-1 突变
A. 家族性血小板疾病并急性髓系白血病倾向（FDP/AML）
IX．其他
A. 谷固醇血症
B. 蒙特利尔血小板综合征
C. 其他
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营养缺乏和酒精导致的血小板减少

铁，维生素 B12 和叶酸的缺乏是公认的影响血细胞生成的营养缺乏。重度营养缺乏主要引起贫血，很少引起二系或全系血细胞减少。营养缺乏的患者很少出现单纯的血小板减少。

1、铁缺乏
铁储存在于人所有的细胞中，并且介导电子传递反应。铁是血红蛋白的主要成分，铁缺乏可引起小细胞低血色素性贫血。通常在急性或慢性出血后出现 IDA，并且伴随着血小板增多而不是减少。

2、钻胺素（维生素 B12）和叶酸缺乏
（1）维生素 B12和叶酸为 DNA 合成和修复的必需元素，但人类却无法合成。
（2）饮食摄人不足，吸收受损或者药物抑制（如氨甲蝶呤治疗时所见）时，可导致巨幼细胞性贫血。

3、铜缺乏
（1）铜缺乏常见于胃分流术后患者，可导致贫血，白细胞减少和血小板减少并伴随神经功能受损，与维生素 B12 缺乏相似。
（2）铜缺乏的患者也可能被误诊为 MDS，因为骨髓涂片上可见环形铁粒幼红细胞增多，前体细胞增生不良。

4、酒精
（1）急慢性酒精摄入可直接、间接影响造血和血小板生存。在西方国家，酒精是血小板减少的主要原因之一。
（2）急性酒精中毒的健康志愿者可发现血小板减少。这些病例中，血小板数目通常轻度降低（多高于 100 x 109/L），很少出现重度血小板减少。
（3）急性酒精性血小板减少常在停止摄入酒精 5-21 天后缓解，有时候有一过性反跳性血小板增多，最高可达 100万 x 109/L。

获得性单纯无巨核细胞性血小板减少

由单纯性巨核细胞再生障碍或增生低下造成的血小板减少是很罕见的。更为常见的是由巨核细胞发育的自身免疫抑制或为特发性，或与自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮（systemic lupus erythenatous，SLE）、嗜酸性粒细胞性筋膜炎（eosinophilc-fasciitis）相关的，或与感染性疾病如乙肝病毒感染相关。

免疫性血小板减少

表 3 总结了ITP的各种类型。
表 3 免疫介导的血小板减少
图片预览
1、「原发性免疫性血小板减少症」

曾被称为自身免疫性血小板减少性紫癜，是临床上单发性血小板减少最常见的病因。ITP 以免疫介导的血小板破坏和血小板功能受损为特点。在各个年龄段都有ITP患者。
2、继发 ITP
继发性 ITP 被定义为继发于其他情况，包括感染、淋巴组织增殖性疾病、实体瘤、SLE 或抗磷脂综合征（antiphospholipid syndrome，APS）（图 1），由免疫介导的血小板破坏。
图 1 基于临床经验对各种类型继发性 ITP 比例的评估
图片预览
APS，抗磷脂综合征；CLL，慢性淋巴细胞白血病；CVID ，普通变异型免疫缺陷病；SLE， 系统性红斑狼疮。

妊娠期血小板减少

血小板减少是妊娠期常见的血液系统疾病，发生率仅次于贫血。表 4 列举了妊娠期血小板减少的主要原因。
表 4 妊娠期血小板减少的原因
孕期急性脂肪肝
「抗磷脂综合征」和「系统性红斑狼疮」
骨髓疾病（如再生障碍性贫血、白血病）
弥散性血管内凝血
药物（大部分由肝素和抗生素导致）
妊娠性血小板减少
「HELLP 」（溶血、肝酶升高、血小板减少，homolysis，elevated liver enzymes，low platetes）综合征
脾功能亢进
自身免疫性血小板减少
营养不良导致叶酸缺乏
先兆子痫，子痫
假性血小板减少
「血栓性血小板减少性紫癜」（TTP） -溶血尿毒综合征（HUS）
病毒感染
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胎儿-新生儿同种免疫性血小板减少（NAIT）

NAIT 是新生儿严重血小板减少和致命性出血的首要病因。NAIT 是由母体产生的针对胎儿继承自父亲的血小板抗原的同种抗体透过胎盘所致。

血小板异常分布和储存

1、脾脏肿大
2、脾功能亢进
3、与大量输血有关的血小板减少
4、低温所致血小板减少

血小板滞留引起的血小板减少：Kasabach-Merit 综合征

Kasabach-Merit 综合征是以血小板滞留于血管瘤（Kaposi 样血管内皮瘤或者从状血管瘤）而引起严重血小板减少为特征的疾病。通常在婴幼儿时期发病，但是也有几例成人病例报道。

周期性血小板减少（Cyclic thrombocytopenia，CTP）

CTP 是非常罕见的获得性疾病，其特点为血小板数目的周期性减少，有时未予治疗时会有反弹性血小板增多（>500 x 109/L）。

药物所致的血小板减少

1、表 5 列举了一些有明确证据（既往应用某种药物出现血小板减少的患者，再次应用这种药物后又出现了血小板减少）证明能够导致血小板减少的药物和至少有两篇报道（在这些报道中，除了缺乏再次用药的证据，其他确切的证据都有）证明与血小板减少有因果关系的药物。
2、奎宁是最常被引用的导致血小板减少的药物，其他常被引用的药物与一篇病例对照研究中的药物相似 。
表 5 引起血小板减少的药物
病例报道篇数：1
阿德福韦（1，0）
阿拉曲沙星（0，1）
阿苯达唑（0，1）
阿普洛尔（1，0）
氨氯地平（0，1）
阿那白滞素（0，1）
阿帕西林（0，1）
阿司匹林（0，1）
阿伐他汀（1，0）
铋（0，1）
布康唑（0，1）
头抱孟多（0，1）
头抱噻吩（1，0）
氯苯那敏（0，1）
氯丙嗪（1，0）
环丙沙星（0，1）
克拉霉素（0，1）
氯吡格雷（0，1）
去铁胺（1，0）
去郁敏（0，1）
安定（1，0）
二氮嗪（1，0）
己烯雌酚（1，0）
二氟尼柳（0，1）
洋地黄毒苷（0，1）
地尔硫草（0，1）
多塞平（0，1）
依氟尿氨酸（1，0）
依替米贝 0，1）
法莫替丁（0，1）
非尔氨酯（0，1）
非诺洛芬（0，1）
非普拉宗（0，1）
非那雄胺（0，1）
福美坦（0，1）
G-CSF（非格司亭）（0，1）
氟呱啶醇（1，0）
氨力农（1，0）
吲哚美辛（0，1）
英夫利西单抗（0，1）
流感疫苗（0，1）
干扰素 2 b（0，1）
碘酸胺酸（0，1）
碘帕醇（0，1）
右旋糖酐铁（0，1）
异烟异肼（1，0）		异维 A 酸（0，1）
伊曲康唑（0，1）
锂（1，0）
洛匹那韦／利托那韦（1，0）
氯沙坦（0，1）
美海洛林（0，1）
美洛昔康（0，1）
甲丙氨酯（0，1）
美沙拉秦（1，0）
醋恶唑咪（0，1）
美西律（0，1）
米诺地尔
米氮平（0，1）
吗啡（0，1）
萘甲恶唑林
美舒宁（0，1）
硝酸甘油（1，0）
新生霉素（1，0）
奥曲肽（1，0）
奥卡西平（0，1）
土霉素（0，1）
青霉胺（0，1）
青霉素（0，1）
己酮可可碱（1，0）
呱嗪（0，1）
扑米酮（0，1）
吡嗪酞胺（0，1）
重组乙肝病毒疫苗（0，1）
利福平（1，0）
利妥昔单抗（1，0）
罗非昔布（0，1）
罗格列酮（0，1）
葡萄糖酸锑钠（0，1）
磺胺嗜啶（0，1）
磺胺甲恶唑（0，1）
磺胺噻唑（1，0）
苏拉明（0，1）
替考拉宁（1，0）
替沃噻吨（1，0）
噻加宾（0，1）
托美丁（1，0）
曲尼斯特（0，1）
病例报道篇数：2-4
乙酰唑胺（1，2）
氨鲁米特（2，1）
对氨基水杨酸（2，1）
两性霉素（2，1）
氨苄西林（0，2）
卡托普利（0，2）
氯氮卓（0，2）
氯噻嗓（1，3）
地高辛（3，0）
乙胺丁醇（1，1）

阿维 A 酸（0，2）
氟康唑（0，2）
格列本脉（0，2）
布洛芬（0，2）
茹地那韦（3，0）
干扰素（0，4）
磺番酸（1，1）
左旋咪唑（2，0）
甲氯灭酸（2，0）
甲氧西林（2，0）



茶普生（0，4）
奥沙利铂（0，2）
氧烯洛尔（2，1）
经布宗（0，2）
苯妥英（0，3）
呱拉西林（1，1）
罗昔非班（0，2）
辛伐他汀（0，2）
磺胺吡咤（0，2）

舒林酸（0，2）
磺胺甲氧嗓（0，3）
柳氮磺吡啶（1，2）
他莫昔芬（2，1）
特比萘酚（0，2）
嗪氯匹定（0，3）
曲妥珠单抗（0，2）
万古霉素（3，0）


病例报道篇数：5-10
阿昔单抗 c7e3Fab（1，6 ）
月安碘酮（2，0）
对乙酰氨基酚（3，4）
卡马西平（0，10）
氯磺丙脉（0，5）
西咪替丁（1，5）
达那唑（3，4）
泛影葡胺/二乙酞氨基三碘苯甲酸钠（1，6）
双氯芬酸（2，3）
依法珠单抗（瑞体肤）（0，6）
依替巴肽（0，7）
氢氯噻嗓（0，5）
干扰素-α（3，2）
洛曲非班（0，5）
甲基多巴（3，3）
萘啶酸（1，5）
普鲁卡因胺（0，7）
雷尼替丁（0，5）
利福平（5，5）
磺胺异恶唑（1，4）
替罗非班（1，6）
病例报道篇数：>10
金制剂（0，11）
奎尼丁（26，32）
奎宁（14.9）
磺胺甲恶唑（3，12）
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注：表中所列能引起血小板减少的药物均由一个或多个病例报道支持，并且均有 I 级（确定）或 II 级（可疑）临床证据。此表格根据每种药物相

关病例报道的总数进行分类，并且在每种药物后面分别注明了 I 级证据病例数和 II 级证据病例数。

发病机制

假性血小板减少的发病机制

1、抗体导致的血小板聚集
（1）体内抗血小板抗体的存在或采血过程中发生血小板活化均可引起体外血小板凝聚。因为正常人体内也可检测到抗血小板抗体，所以认为相关抗体并不介导病理过程。
（2）有假说提出抗体的存在与清除衰老及受损的血小板有关。
1）在钙离子螯合后，血小板膜上的糖蛋白被修饰从而暴露新表位，与假性血小板减少有关的大多数抗体可与之结合。
2）通常，EDTA 有最显著的效果，但其他的抗凝剂也可以引起血小板聚集，包括枸橼酸钠，草酸钠，枸橼酸右旋糖和肝素。
3）抗血小板抗体多见 IgG 型，也有 IgM 型和 IgA 型。
（3）大多数抗体的最佳反应温度为室温（22℃），所以将血样保持 37℃放置，即可避免发生血小板聚集。但仍有 20%的抗体（多见 IgM 型）在 22℃和 37℃均可与血小板结合4。
（4）通常在采血后 60 分钟内可以观察到明显的血小板聚集现象，但有时也需要将标本放置 2-3 个小时才能出现。如果将假性血小板减少患者的血浆与正常人血样共同孵育，同时加入 EDTA，即可观察到血小板聚集。
（5）在大多数情况下，抗血小板抗体的作用靶点是整合素αIIbβ3（也被称为糖蛋白 GP IIb/IIIa）。
1）格兰茨曼血小板无力症（Glanzmann thrombasthenia）患者的血小板因缺乏整合素αIIbβ3，与假性血小板减少患者的血清共同作用，并未发生血小板凝聚，这一观察证实了上述结论5-8。
2）如果用抗整合素αIIbβ3 抗体预先处理 EDTA 抗凝的正常血液标本，血小板凝聚现象可明显减少。
（6）正常情况下，抗原表位隐藏在整合素αIIbβ3 的亚单位中，低温及钙离子螯合剂可以改变整合素αIIbβ3 的分子构象，暴露隐藏的抗原表位，这些抗原表位被抗血小板抗体识别并结合后，发生血小板凝聚。
2、血小板卫星现象
（1）抗整合素αIIbβ3的抗体可同时识别白细胞表面的 Fcγ受体 III（FcγRIII），将血小板黏附于中性粒细胞及单核细胞上，即所谓的血小板-白细胞卫星现象，此为导致假性血小板减少的另一个原因（图 2）。
图 2 血小板卫星现象
图片预览
A 直接（非抗凝）骨髓涂片。无血小板卫星现象。 B 与（A）来自同一个样本的乙二胺四乙酸二钠（Na2EDTA）抗凝的浓缩的骨髓涂片。在Na2EDTA存在下，血小板粘附于成熟的中性粒细胞表面（卫星现象）。中性粒细胞前体不具有与血小板相互作用的表面特征，显然此功能只在最后成熟时出现。
（2）如果将抗体作用于 I 型格兰茨曼血小板无力症患者的血小板或先天性 FcγRIII 缺乏症患者的中性粒细胞，就不会出现血小板卫星现象5。
（3）卫星现象的典型表现是血小板围绕在白细胞周围，形成玫瑰花形。中性粒细胞最常受累，偶见于单核细胞9。
（4）正常人体内也可检测到抗血小板抗体，目前尚不明确抗体的出现是否与某种临床表现、疾病或药物相关。
（5）抗血小板抗体仅能引起血小板的聚集成团，而在 EDTA 的作用下，血小板及白细胞表面暴露出新的抗原表位，分别与抗血小板抗体结合，出现血小板卫星现象。
3、抗磷脂抗体
（1）某些假性血小板减少患者的抗血小板抗体与带负电荷的膜磷脂有交叉反应性，表现出抗心磷脂抗体活性4。
（2）用心磷脂或活化的正常血小板吸附这些患者的血清，则不会再出现血小板聚集。
（3）该现象表明结合负电荷磷脂的抗体亚群能结合经 EDTA 作用后的血小板膜表面的抗原，但也可能与带负电荷的血小板膜磷脂结合。
4、糖蛋白 IIB/IIIa 拮抗剂（整合素αIIbβ3 拮抗剂）
急性冠脉综合征的患者应用阿昔单抗以及其他整合素αIIbβ3 拮抗剂治疗时常会出现血小板减少10-12。
（1）阿昔单抗
1）阿昔单抗引起的血小板减少分为真性和假性。其导致血小板聚集的机制不清，因其为单价抗体，所以不可能引起血小板交联。
2）很可能阿昔单抗结合和钙离子螯合的共同作用下，整合素αIIbβ3 暴露的新抗原表位被其他凝集素识别并结合。
3）应用阿昔单抗治疗的患者中约 0.3%-1%发生血小板减少13，具体机制尚不完全清楚，可能由于阿普单抗与整合素αIIbβ3 结合后暴露了新的抗原表位被体内抗体识别，或者阿昔单抗引起血小板活化而离开血液循环。
4）在部分阿普单抗治疗的患者体内可以检测到高滴度水平的抗体。
5）在四项大型的安慰剂对照临床试验中11报道了阿昔单抗相关的血小板减少及假性血小板减少的发病率，研究显示：接受冠脉介入手术并应用阿普单抗治疗后发生的血小板减低中假性血小板减少超过 1/3。研究表明，假性血小板减少仅限于实验室检查指标异常，临床上并不会加重出血性卒中，无需血小板输往，也不会影响血管再通治疗。
5、其他原因
（1）部分研究表明血小板凝集素多出现在住院患者体内或与某些疾病状态有关，如自身免疫性疾病（autoimmune diseases）、恶性肿瘤（malignancy）、肝病（liver disease）、脓毒血症（sepsis）14-17。但其他研究井未发现其与特殊疾病或药物相关。
（2）有研究报道在 EDTA 作用下，假性血小板减少患者的血小板抗体能够引起供者血小板的体外聚集。
（3）如果将供者血小板加温至 37℃或预先加入阿司匹林前列腺素 EI、腺苷三磷酸双磷脂酶、抗整合素αIIbβ3 单抗（可封闭纤维蛋白原、血管性血友病因子（von Willebrand factor，VWF ）或 RCD 肽段的结合位点，阻断其与整合素αIIbβ3 上黏附分子的结合），可避免发生血小板聚集。
（4）尚不清楚体内是否也存在类似反应，即使存在，抗体的反应应该非常缓慢，否则有可能导致出血。

营养缺乏和酒精导致的血小板减少的发病机制

1、钻胺素（维生素 B12）和叶酸缺乏
（2）对印度 139 例巨幼细胞性贫血患者进行了研究18，该研究显示：76%的患者存在单纯性维生素 B12 缺乏，7%存在单纯性叶酸缺乏，9%的患者两者兼而有之，8%的患者维生素水平正常。鉴于全部患者都有贫血，80%的患者有轻度至中度的血小板减少。一半以上有血小板减少的患者合并中性粒细胞减少。所以作者提出巨幼细胞型贫血患者血细胞减少由单纯贫血，向贫血伴血小板减少及全血细胞减少发展，其细胞减少的程度与维生素缺乏的严重程度有关。
（3）有时在巨幼细胞性贫血患者中可见严重的血小板减少，当伴有发热、肝脾肿大时其症状提示可能发生急性白血病。这些状况中，血小板减少的机制是血小板无效生成；而骨髓中巨核细胞数量往往正常或增加。巨核细跑的形态异常并不如红系和髓系的特征性缺陷那么典型，但是可能会看到更大更分散的核片段（nuclear segments），而不是多倍体单个核（polyploid single nuclei）。
（4）如果维生素 B12 缺乏是由抗壁细胞自身抗体、内因子或由 ITP 造成时，血小板减少常与之相伴。其他各种不同的自身免疫性疾病可与恶性贫血共存，其中包括自身免疫性白癜风及甲状腺炎。血小板功能异常有时与维生素B12缺乏有关19-21。
（5）据报道，不同的激动剂刺激下血小板聚集能力下降，颗粒分泌 ADP 及腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）减少，同时，维生素缺乏被认为可导致获得性储存池病。
2、酒精
（1）目前急性酒精相关性血小板减少的病理机制还不明确，有人提出乙醇的代谢产物，特别是乙醛，可影响血小板生成的晚期，并增加血小板破坏22。有严重营养不良（乙醛氧化延迟）以及有部分乙醛脱氢酶不足的患者更常发生急性酒精摄人导致的血小板减少。
（2）酒精摄人引起的血小板减少还伴随着骨髓巨核细胞数目减少。有时可查见空泡状的原红细胞和粒细胞前体细胞，其实它们是多核原红细胞和巨幼红细胞。成熟巨核细胞的外周空泡化也可看到。
（3）另一方面，酒精中毒（慢性酒精摄入，每天酒精摄人超过 80 g）可通过其他机制导致血小板减少，譬如酒精性肝硬化（同时有脾大和促血小板生成素缺乏），叶酸缺乏和酒精导致的骨髓抑制23-24。

ITP 的发病机制

1、原发性 ITP
（1）在 ITP 患者中，有多种细胞介导的免疫异常，包括抗原提呈细胞异常，T 淋巴细胞异常和细胞因子的释放。
1）在正常情况下，抗原提呈细胞识别并处理外源抗原，并与主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex ，MHC）一起表达抗原于细胞表面。
2）MHC-抗原复合物可激活初始 CD4+ T 细胞并分化成不同表型，譬如一型辅助性 T 细胞（Th1） ，二型辅助性 T 细胞（Th2） ，Th17 细胞和调节性 T 细胞（Treg）。
3）Th1 细胞参与细胞免疫和对胞内细菌和原虫的宿主免疫。Th2 细胞参与体液免疫和对胞外寄生虫的宿主免疫。Th17 细胞参与对细胞外细菌和真菌的宿主免疫。Treg（曾被称为抑制性 T 细胞）通过抑制自身免疫反应在自体耐受方面有重要作用。
4）异常的 T 细胞反.应使得自身反应性 B 细胞克隆分化，并分泌自身抗体25。在 ITP 患者中，发现 Th1 和 Th17 细胞均上调，而 Treg 细胞的数目和抑制性功能降低。这一免疫平衡的失调被认为是导致血小板自身免疫反应的机理26。
5）另外， CD 8+细胞毒性 T 细胞可能参与 ITP 的病理过程，它可通过细胞毒性介导血小板和巨核细胞的破坏，并抑制巨核细胞的功能，减少血小板生成27-29。
（2）抗血小板自身抗体也可通过经典补体通路介导的补体活化导致血小板破坏。
1）已证实 ITP 患者血小板表面血小板相关补体 C3、C4 和 C9 升高30-31。
2）体外研究发现，在抗血小板抗体存在下，C3、C4 可与血小板结合，增加巨噬细胞吞噬血小板，通过刺激膜攻击复合物的生成而溶解血小板32。
2、继发性 ITP
(1) 抗磷脂综合征，系统性红斑狼疮和其他结缔组织疾病患者的免疫性血小板减少
1) 抗磷脂综合征患者的血小板减少
1APS 的特点为抗磷脂抗体（antiphospholipid anibody，APLAs）阳性，反复动静脉血栓形成及孕期相应的特征性表。
2APS 可影响身体的任何器官，包括心脏，胸，肾，皮肤，肺和胎盘。
3cAPS 患者血小板减少的机制不明。可能的机制包括
a. APLAs 相关的直接血小板破坏作用，抗 GPs 抗体介导的免疫性血小板破坏，补体介导的血小板破坏聚集和消耗等
b. 有证据表明 APLAs 可结合于血小板膜表面并引起血小板破坏，但二者之间的联系并不确定。
c. 有学者提出 APS 患者血小板减少系抗 GPs 抗体所致，而非 APLAs。
d. 而约 40%伴血小板减少的 APS 患者可查见抗整合素αIIbβ3，或 GPIbIX/V 复合物抗体。此类抗体与抗磷脂抗体或抗 β2-GPI 抗体无交叉作用。
4APS 主要影响女性，女性：男性比例为 5-1，特别是在育龄期。APS 是获得性易栓症的最常见病因之一。
2) 系统性红斑狼疮的血小板减少
SLE 患者血小板减少的原因很多，包括血小板破坏（IITP、DIC、血栓性微血管病（TITP）或溶血尿毒症综合征（HUS）、败血症、药物）无效造血（巨幼细胞性贫血）血小板分布异常（脾亢）、骨髓增生低下（药物或感染所致）、治疗相关的稀释性血小板减少等。
3) 其他结缔组织疾病患者的血小板减少
结节性多动脉炎（polyarteritis nodosa）、类风湿关节炎（rheumatoid arthritis）、干燥综合征（Sjogren syndrome）等多种自身免疫性疾病均可伴免疫性血小板破坏，但发生率远低于 SLE
(2) 感染性疾病的血小板减少症
血小板减少症可以在病毒、细菌、真苗和寄生虫感染的患者身上看到。感染可以通过多种方式降低血小板的水平：通过减少骨髓中的产量，增加免疫破坏，或者诱导感染的患者出现 DIC 或溶血性尿毒综合征的微血管病。此外，用于治疗感染的药物可能导致血小板减少。
1) 病毒感染是继发性 ITP 的重要原因。
2) 在西方国家，HIV 是导致血小板减少的主要原因。与 HIV 感染相关的血小板减少有许多原因，它们也可以同时出现。这些原因包括主要与免疫复合物有关的血小板破坏加速、特别是在疾病晚期血小板生成减少、脾扣押 ITP 相关的血小板消耗较少见。用药，合并丙型肝炎等感染，合并血液恶性肿瘤都可能会导致血小板减少。
3) HCV 是成人血小板减少的另一个重要原因。它是黄病毒科的嗜肝 RNA 病毒。感染个体中大约 85%是慢性感染，其中 20%进展为肝硬化。HCV 通过不同的途径引起血小板减少，包括脾功能亢进，肝功能不全相关的 TPO 减少，药物（聚乙二醇干扰素（干扰素）和利巴韦林）和免疫介导的血小板破坏。研究证实了游离和 IgG 复合的 HCV 与血小板的结合是免疫破坏的潜在机制之一。
4) 关于幽门螺旋杆菌在慢性 ITP 发病机制中的作用仍有争议。日本和意大利的研究表明，抗生素根除幽门螺杆研究菌使 ITP 患者血小板计数增加。但是在美国和其他欧洲研究并未显示血小板的增加。可能在幽门螺杆菌感染流行的国家反应率较高。

妊娠期血小板减少的发病机制

1、妊娠性血小板减少
（1）健康妊娠妇女中有 5%-7%可发生妊娠性血小板减少，大约占孕期血小板减少病例的 64%-80%。妊娠血小板减少症是一种良性病变，不会增加出血的危险；其血小板计数通常高于 70 x 109/L，且在分娩后恢复正常水平。
（2）其发病机制尚不明确，可能包括血液稀释亚临床凝血功能异常的代偿状态、内皮细胞损伤及免疫性破坏。
（3）有学者提出，胎盘消耗血小板和激素水平抑制巨核细胞生成是妊娠性血小板减少的原因，其依据是患者分娩后血小板计数迅速恢复正常，而且在某些原发性血小板增多症的患者，孕期存在一过性血小板恢复正常的现象。
2、妊娠合并微血管疾病：子痫前期子痫，HELLP 综合征，血栓性血小板减少性紫癜-溶血性尿毒症综合征以及妊娠急性脂肪肝
（1）子痫前期
1）尽管有很多病例显示有纤维蛋白降解产物和凝血酶抗凝血酶复合物的水平升高，提示有凝血系统的激活，但子痫前期与血小板减少之间的关系尚不明确。
2）另有报道子痫前期中裂解 VWF 的金属蛋白酶 ADAMTS-13 水平降低，导致 VWF 包括高黏性超大分子量 VWF 的升高。
（2）HELLP 综合征
1）常见于围产期，以微血管性溶血性贫血、肝酶升高及血小板减少为特征。
2）在 70%-80%的病例中，HELLP 发生于子痫前期患者。微血管病性溶血是因红细胞通过被血小板-纤维蛋白沉积物阻塞的小动脉时被剪切所致。
3）血管内皮细胞的损伤和活化，使血小板黏附、聚集增多，导致血小板减少。
（3）妊娠急性脂肪肝
妊娠急性脂肪肝是以肝小泡性脂肪渗透导致肝衰竭和肝性脑病为特征的疾病。

新生儿同种免疫性血小板减少症的发病机制

1、母体产生针对人类血小板抗原（human platele alloantigen，HPAs）的同种抗体是导致血小板破坏的主要原因。
（1）在欧洲血统的人群中，涉及的主要抗原为 HPA-1a 或 PIA1（占 78%）和 HPA-5b 或 Bra（占 19%）。
（2）这些抗原在亚洲人中很少见。大多数亚洲患者中导致血小板破坏的主要抗原为 HPA-4a（占 80%）和 HPA-3a（占 15%）。
2、除了抗 HPA 系统的抗体外，现有抗 HLA-2 抗体的报道，但其是否对 NAIT 的发病起作用仍不明确 。
3、鉴于欧洲血统的人群中 HPA-1a 的阴性率仅为 2.5%，NAIT 在欧洲血统的人群中的发生率比预期的要低。
（1）当 HPA-1a 阴性的妊娠母亲接触到 HPA-1a 阳性的血小板时，仅有 10%可产生免疫反应。
（2）HPA 同种免疫与特定类型的 HLA II 类抗原的存在密切相关，当 HPA-1a 阴性的母亲表达 HLA-B8、HLA-DR3 和 HLA-DR52a 抗原时，患 NAIT 的风险增加。
（3）HPA-1a 阴性的母亲中携带 HLA-DRB3* 0101 等位基因时患 NAIT 的危险性增加 140 倍。
4、存在 HPA-1a 同种抗体的 NAIT 患者临床症状较严重。HPA-1（PIA）抗原表达于血小板整合素 β3，有学者提出抗 HPA-1a 抗体可妨碍血小板聚集，是出血症状严重的原因。

血小板异常分布和储存

1、脾脏肿大
（1）脾脏肿大可使体内 90%的血小板在脾脏内发生可逆性淤滞而导致外周血血小板减少。可以将这个过程看做是正常牌脏储存池的扩大，因为在正常情况下，人体大约 1/3 的血小板被储存在脾脏中。
（2）在脾脏内，血小板的寿命一般正常或轻度缩短。因此，在脾大患者，即使那些静脉血血小板计数只有正常 20%的患者，其体内血小板总数仍然是正常的。
（3）由体内血小板总量除以血小板寿命可以推算出，脾脏肿大的患者的血小板产量通常是正常的。这一发现表明相对于循环中血小板数目，血小板的产量和体内血小板总量更加密切相关。
2、与大量输血有关的血小板减少
（1）大量输血有多个定义，包括 24 小时内输血等于或者大于 10 个单位红细跑，一小时内输入超过 4 个单位红细胞，无法控制的严重出血的患者需要进行大量输血。
（2）研究发现，在所有接受 15 个单位红细胞输注的患者中，均有轻度的血小板减少（（47-100）x 109/），而在输入 20 个单位红细胞后，血小板减少进一步加重（（25-61）x 109/L）。
（3）一些出血性疾病因大量血液丢失和低血压可触发 DIC，而 DIC 也会导致血小板减少。
3、低温所致血小板减少
（1）不管是动物还是人类在体温低于 25℃时，可以出现短暂的血小板减少。
（2）血小板减少程度与体温下降程度相关，因此，接受常温系统灌注（35-37℃）的心脏手术患者，其血小板减少程度要低于接受中低温系统灌注（25-29℃）的患者。
（3）低温可能导致血小板储存在脾脏和肝脏中，也可能激活血小板进而被清除而导致血小板计数降低。寒冷可诱导 GPIb 复合物的聚集和其碳水化合物链的重排，并以此作为巨噬细胞整合素的配体介导血小板被肝脏巨噬细胞清除。
（4）以狗为研究对象，在低温下，体内放射性核素标记的血小板被扣留在脾脏、肝脏和其他组织中，当体温恢复正常后，血小板重新回到外周循环中。
（5）这些研究的临床意义可以通过一些病例报道来阐明。
1）患者多为老年人，因住在供暖不足的房间内，如果出现昏迷，可出现低体温。
2）曾有报道，一位 69 岁的老年女性，在 8 年期间因反复低体温（31-34℃）而住院 13 次，且每次发作均出现血小板减少（（7-39）x 109/L）。除了保暖使其恢复体温外无需给予任何其他治疗，患者的血小板计数可在 4-10 天内恢复正常。
3）然而，也有一篇有关 75 个低温患者（26-35 ℃）的综述显示，只有 3 个患者出现了血小板减少。

Kasabach-Merrit 综合征的发病机制

1、对肿瘤进行抗 CD61（血小板和巨核细胞的标志物）的免疫组化染色证实了血小板滞留。
2、尚不清楚血小板是如何滞留的。
（1）将血小板滞留在异常扭曲的血管中的初期实验表明，很可能是血小板黏附于异常内皮细胞，从而导致血小板活化和聚集进而激活凝血瀑布，纤维蛋白沉积和微血栓形成。
（2）血管瘤內的动静脉分流所致的高流速和剪切率，又进一步活化血小板。
（3）持续性的血栓形成导致血小板消耗和纤溶系统的激活，结果是血小板减少和 DIC。

周期性血小板减少的发病机制

1、尽管有报道表明 CTP 与骨髓增生性肿瘤相关，大多数 CTP 是特发的。
2、其发病机制还不明确，但一些可能的机制包括：自身免疫性血小板破坏，巨核细胞再生障碍，感染和激素失调。
3、虽然对于大多数绝经前期的女性 CTP 患者的研究发现，月经期出现血小板数目的减少，但子宫加双侧输卵管切除对血小板数目波动的周期并无影响。

药物所致的血小板减少的发病机制

1、药物可能触发不同的免疫机制，就像表 6 描述的那样。
表 6 药物诱导的免疫性血小板减少的发病机制
类型机制发生概率举例
半抗原依赖性抗体药物与膜蛋白共价结合并诱导药物特异性免疫反应非常少见青霉素，可能包含某些头孢类抗生素
奎宁类药物药物诱导的抗体在可溶性药物存在的情况下可与膜蛋白结合奎宁：每周 26/100 万，其他药物可能低于此发病率奎宁、磺胺类抗生素、非甾体类消炎药
非班型药物药物与 GP Ib/ Ila 结合诱导产生一个能被抗体识别的构象依赖性新表位0.2%~0.5%替罗非班、依替巴肽
药物特异性抗体抗体能够识别抗血小板膜糖蛋白 lIa 嵌合抗体 Fab 段的鼠源部分初次应用 0.5% ~ 1.0%， 再次应用 10% ~14%阿昔单抗
自身抗体药物诱导的抗体在缺乏药物存在的情况下可与自身血小板反应金制剂:1.0%，普鲁卡因胺和其他药物非常少见金制剂，普鲁卡因胺
免疫复合物药物与 PF4 结合，形成抗体特异性免疫复合物，再通过 Fc 受体激活血小板用普通肝素治疗 7 天约有 3%~6%的患者出现，而低分子肝素少见肝素
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（1）接受青霉素（penicllin）和头孢菌素（cephalosporin）治疗的患者，药物可与膜蛋白共价结合诱导产生半抗原依赖性抗体。
（2）在奎宁诱导的血小板减少中，只有存在可溶性奎宁的情况下，抗体才与膜蛋白结合。
（3）接受替罗非班（tirofiban）或依替巴肽（eptifibatide）治疗的患者，药物与 GPIIb/IIIa（αIIBβ3 整合素）结合形成一个构象依赖性新表位，诱导抗体产生。
（4）金制剂和普鲁卡因胺（procainamide）可能诱导真正的自身抗体，并且，金制剂诱导产生的抗体有着独特的靶目标：GPV，这些抗体不依赖于药物的存在就可结合和破坏血小板。
（5）在 HIT 中，肝素-PF4 复合物诱导产生自身抗体。
2、最初的试验研究发现，药物-抗体复合物通过血小板表面的 Fcγ 受体与血小板结合，这一机制在 HIT 中被确认（见下文），但对于其他药物药物依赖性抗体可能通过 Fab 段与血小板结合。
3、血小板表面糖蛋白（GP Ib/IX/V 和 GP IIb/IIIa）是主要的靶抗原。
（1）不同的药物可能选择性的诱导产生针对一种糖蛋白的药物依赖性抗体，也可能在同一个患者诱导产生针对两种糖蛋白上多个表位的药物依赖性抗体。
（2）有研究者研究了 15 例患有奎宁诱导的血小板减少的患者的血清发现，在奎宁存在的情况下，抗体可以与 GP Ib/IX 上两个不同的区域结合，一个在 GP Ibα 上，另一个在 GP IX 上。一些患者仅有一种抗体，也有一些患者同时存在两种抗体 。
（3）奎尼丁（quinidine）和雷尼替丁（rinitidine）依赖性抗血小板抗体的靶抗原可能位于 GP Ib/IX上的同一区域。
（4）明确患者体内与药物依赖性抗体相互作用的特异性抗原表位，不但能够阐明药物依赖性血小板减少的发病机制，而且也能确定 GP Ib/IX 上的抗原多态性，后者决定了药物依赖性抗血小板抗体产生的敏感性。
（5）磺胺类（sulfoamides）、奎尼丁和奎宁经常导致药物诱导的血小板减少，在一项针对 15 例因服用磺胺甲恶唑（sulfamethoxazole）或磺胺异唑（sulfisoxazole）出现血小板减少的患者的研究中发现，抗原表位为整合素 αIIBβ3 。一些应用奎尼丁和奎宁的患者，其体内的抗血小板抗体也与整合素αIIBβ3反应。
4、药物诱导的抗体，除了对血小板表面糖蛋白的不同表位具有特异性外，对于药物的结构也有高度特异性。
（1）例如，奎尼丁和奎宁结构相似，但在奎尼丁和奎宁依赖性抗体之间并无交叉反应，而磺胺甲恶唑和磺胺异唑亦如此。
（2）因此，药物与血小板结合形成的新抗原所呈现出的不同表位对药物结构的轻微改变是敏感的。
5、既往因应用某种药物出现过血小板减少的敏感患者，当再次接触这种药物后，体内已存在的特异性抗体可立即与血小板产生反应。但也有例外情况。
（1）有些初次应用针对血小板整合素 αIIBβ3 的抗血栓药物（尤其是阿普单抗）的患者，也可能立即出现急性血小板减少。
（2）阿昔单抗是一种人源化的缺乏 Fc 段的单克隆抗体，因此，它所导致的血小板减少并不是由于巨噬细胞吞噬而引起的。
（3）一般认为，那些初次接受整合素 αIIBβ3 抑制剂就出现血小板减少的患者，其体内已经存在针对整合素 αIIBβ3 和药物复合物的抗体，这些抗体可能与体外导致 EDTA 依赖性血小板聚集和假性血小板减少的抗体是相同的（见前文“假性血小板减少”）

肝素诱导的血小板减少症的发病机制

1、HIT 抗体的发生是非典型的，因为这些抗体通常以 IgG 而不是 lgM 33开始，可能在几个月后消失，并且可能不会在肝素再暴露时出现34。
2、有研究表明初始抗原暴露涉及与细菌细胞壁结合的 PF4（图 3），并且针对该复合物的抗体可能是重要的抗微生物防御机制35。
3、这些抗原复合物以及游离的 PF4-肝素复合物能够被脾边缘 B 细胞识别并随后产生致病性的 HIT 抗体。36
图 3 肝素诱导的血小板减少症（HIT）中免疫应答的病因假说
图片预览
A. 在微生物人侵期间，或在含有血小板因子 4 （ PF4 ）和免疫应答细胞的动脉粥样硬化斑块中 HIT 抗原复合物首次暴露假说。在这两种情况下，可溶性 PF4 和带负电荷的分子必须呈递给 B 细胞并产生初始的免疫球蛋白 M（或许低亲和力）的应答。 B. 在暴露于肝素，尤其是普通肝素时，与游离 PF4 形成的复合物被呈递给脾边缘 B 细胞 ，其随后产生高致病性 HIT 抗体，该抗体可高亲和力地结合与表面 GAG 复合物连接的 PF4 。表面 PF4-GAG 复合物与 HIT 抗体的高浓度结合可增强 Fcγ RllA 聚集和随后的血小板活化。
4、图 4 所示的模型表明在血小板和/或持续血小板活化中具有较高 PF4 含量的个体，如患有严重动脉粥样硬化患者、手术后状态或者创伤患者在接收肝素治疗和 HIT 抗体形成后更有可能发展为 HIT。
图 4 肝素在肝素诱导的血小板减少症（HIT）中的作用
图片预览
左侧描绘了具有 GAG 蛋白表达以及独立 FcyR IIA 受体的静息血小板表面。血小板因子 4 （ PF4）通常由静息血小板释放，特别是在具有潜在炎症和／或动脉粥样硬化的个体中。此外，不同个体血小板 PF4 含量不同，这导致不同个体的表面有不同水平的 PF4 结合。肝素输注导致 HIT 免疫球蛋白 G 形成（图 4 ），但也去除表面结合的 PF4 。如果个体初始的表面 PF4 很少，血小板表面结合的 PF4 将被输注的肝素清除而不会被 HIT 抗体（右上）攻击，HIT 抗体存在于循环中但不发展为 HIT 。如果肝素输注后有明显残留的与表面结合的 PF4 , HIT 抗体将附着于细胞表面并激活血小板（右下），可能导致 HIT。

流行病学

假性血小板减少

在不同研究中报道的假性血小板减少发生率在 0.09%到 0.21%之间，占所有单发性血小板减少总病例的 15%-30%。

营养缺乏和酒精导致的血小板减少

1、血小板减少伴 IDA 的情况相对少见，在儿童和成人缺铁性贫血（iron-defciency anemia，IDA）患者中发生率分别为 2.3%和 2.4%。37-38
2、在美国，轻度血小板减少发生于 20%左右的维生素 B12缺乏性巨幼细胞贫血患者39。伴随着高发的酒精滥用，血小板减少在叶酸缺乏者中更常见。

免疫性血小板减少

1、原发性免疫性血小板减少性紫癜（ITP）
（1）ITP 是一个相对常见的疾病，但是人口统计学研究却得到较宽范围的发病率，主要是因为人口年龄和性别分布不均，以及定义疾病的血小板临界值不一致。
（2）ITP 可见于各个年龄段的男性和女性。在一个详细的调查研究中，报道的 ITP 发病率为每年 3.9/1000。尽管总的发病率女性要高于男性，在小于 18 岁和 65 岁以上的患者中，男性更常见40。
2、继发 ITP
SLE 患者常见血小板减少，发病率约 20%-40%。

妊娠期血小板减少

1、妊娠性血小板减少
健康妊娠妇女中有 5%-7%可发生妊娠性血小板减少，大约占孕期血小板减少病例的 64%-80%。
2、妊娠合并免疫性血小板减少
ITP 约占所有妊娠相关血小板减少患者的 4%-5%。
3、妊娠合并微血管疾病：子痫前期子痫，HELLP 综合征，血栓性血小板减少性紫癜-溶血性尿毒症综合征以及妊娠急性脂肪肝
（1）子痫前期（preeclampsia）
子痫前期可发生于 5%-8%的妊娠妇女，是孕妇及胎儿致死和致残的主要原因。近 50%子病前期妇女可伴发血小板减少，而且血小板减少的程度与子痫前期的严重程度相一致。
（2）妊娠急性脂肪肝（acute ftty liver of pregnancy，AFLP）
非常罕见，在妊娠中的发病率为 1/20万-1/10万，通常发生于晚期妊娠或者产后初期。

胎儿-新生儿同种免疫性血小板减少（neonatal alloimmune thrombocytopenia，NAIT）

据估计 NAIT 在存活的新生儿中发生率为 1/2000-1/500。然而因各种潜在病因，早产儿中血小板减少更为常见。

肝素诱导的血小板减少

1、肝素诱导的血小板减少（Heparin-induced thrombocytopenia，HIT）在接受肝素治疗的患者中的发病率为<0.1%-5.0%41-47。
（1）根据患者和所使用的肝素等危险因素，包括患者群体，性别，肝素的类型和肝素暴露持续时间（表 7）而不同。
表 7 肝素诱导的血小板减少的危险因素
患者相关性因素患者相关性因素
患者人群（外科＞内科＞产科>儿科）
大创伤＞轻微创伤
性别（女性＞男性）
肝素类型（普通肝素＞低分子）
肝素持续时间（~5天＞短期疗程）
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（2）最重要的风险决定因素是患者群体。
1）在七项前瞻性研究的荟萃分析中，外科患者的 HIT 发生率高于内科患者患者41。
2）大型骨科术后接受未分级肝素（unfractionated heparin，UFH）治疗的患者 HIT 发生率接近 5%42。
3）接受心肺转流手术的患者抗 PF4/肝素抗体血清学转换频率非常高（术后第 10 天为 50%-75%），但是 HIT 的发生率较低43-44。
3）HIT 发生在 0.5%-1.0%的内科患者43和少于 0.1%的孕妇45-46和儿童47中。
4）在创伤患者的随机试验中，尽管使用相同的肝素，大创伤的 HIT 发生率相对轻微创伤明显增加。
（3）女性也是 HIT 的危险因素41。
1）荟萃分析发现女性 HIT 的风险比男性高约两倍。
2）对德国数据库和随机试验的分析有相似的发现，该随机试验比较骨科术后普通肝素与低分子量肝素（low-molecular-weightb heparin，LMWH）的应用。
（4）肝素类型
1）在外科手术患者中 UFH 比 LMWH 更易导致 HIT。在 15 项主要涉及骨科手术患者的荟萃分析中，UFH 和 LMWH 的 HIT 发生率分别为 2.6%和 0.2%48。
2）关于内科患者使用 LMWH 是否降低 HIT 风险的数据有矛盾。
3）磺达肝素钠是一种合成的五糖抗凝剂，尽管已经有几例磺达肝素相关的 HIT 报道，但其 HIT 风险几乎可以忽略不计。
（5）肝素暴露的持续时间
1）肝素暴露的持续时间也影响 HIT 的风险。
2）在接受 UFH 血栓预防至少 6 天的 3529 例患者的荟萃分析中，HIT 的发生率为 2.6%48，而医院数据显示，短期疗程 HIT 发生率明显降低（0.2%）44。
（6）关于肝素给药剂量和途径对 HIT 风险的影响缺乏高质量数据。
1）一些研究表明，使用预防剂量皮下给予 UFH 比治疗剂量静脉注射 UFH 的 HIT 发生率低，但患者的差异（包括肝素的临床指征）对分析结果有混淆。
2）使用非常低剂量肝素导致 HIT 的报道很少，例如使用肝素冲洗或肝素浸润的导管49-50。

病理生理

血小板的功能

1、当血管壁遭受损伤，血小板可与内皮下蛋白相结合，启动一期止血过程。
（1）在血管破损处，血小板聚集形成血小板血栓以止血。
（2）在破损处活化的血小板可为凝血反应进行提供表面，使得纤维蛋白生成，稳固血栓。
2、血小板数量和质量的缺陷都可导致出血。血小板还在炎症反应，组织重塑以及创伤修复方面有重要作用。

血小板的产生与储存

1、成人每天产生的血小板数目约为 10x 1010/L，如果有必要的话，这一数目可增加 20 倍或更多。
2、有三分之一的血小板储存在脾中，另外三分之二在血液中循环。
3、引起脾体积增大的疾病可导致更多血小板滞留在脾中，使循环中血小板数减少，尽管如此，这种血小板的分布异常很少引起显著的出血。

血小板的寿命

1、在正常情况下，人血小板在血液循环中的平均寿命为 7-10 天。
2、血小板破坏过多导致血小板减少的患者，其血小板存活时间显著缩短。
3、骨髓衰竭导致血小板减少的患者，其血小板存活时间则轻度降低，主要因为随着血小板计数下降，身体每天消耗的血小板在减少总量中所占的比例越来越大。

血小板的更新

1、血小板的更新率是指在稳定状态下血小板产生和血小板破坏的净效应。
2、采用铟 8-羟基喹啉标记血小板的几项研究已经证实，在正常情况下人类血小板更新率为每天（40-50）x 109/L。
3、尽管 ITP 患者血小板的更新率预计会升高，但血小板生成并不总是增加。
4、血小板生成减少可能是因为血小板抗体结合巨核细胞，抑制其成熟或导致其破坏，使得骨髓对于血小板减少的反馈减弱。
5、每天，大约有 10%-12%的循环血小板被单核巨噬系统所清除，主要是通过脾脏和肝脏内的巨噬细胞。尽管血小板清除的具体机制尚不明确，血小板在血液循环中发生变化使其容易被巨噬细胞所识别。其中变化之一是血小板表面糖蛋白的唾液酸进行性丢失。
6、在抑制凋亡通路的抗肿瘤药物实验中，证实细胞凋亡蛋白在血小板存活和清除中具有重要作用。根据这些研究可知，一条经典的内源性凋亡通路可调控血小板寿命，尤其像 Bcl-XL 这一类的抗凋亡蛋白，可通过抑制凋亡来延长血小板寿命。

诊断

诊断要点：1、假性血小板减少：常见于EDTA抗凝剂导致的血小板聚集，亦可因血小板卫星现象、抗磷脂抗体等因素引起。确诊依赖显微镜下血涂片检查，避免误诊为真性血小板减少。2、遗传性血小板疾病详见正文。3、免疫性血小板减少：①原发性ITP详见正文。②继发性免疫性血小板减少：继发于SLE、APS等，需结合临床表现及实验室指标明确病因。4、妊娠期血小板减少详见正文。5、新生儿同种免疫性血小板减少症（NAIT
  • 诊断
    临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
  • 鉴别诊断
    同类疾病的相似点和鉴别点
  • 治疗
    治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
  • 其他
    控制目标 | 预后 | 预防等

参考文献

文献评审日期：2023-05-08

1. Kurata Y, Hayashi S, Jouzaki K, [Four cases of pseudothrombocytopenia due to platelet cold agglutinins]. Rinsho Ketsueki. 2006 Aug;47(8):781-6. Japanese. PMID: 16986719.
2. Reed BW, Go RS. Pseudothrombocytopenia associated with multiple myeloma. Mayo Clin Proc. 2006 Jul;81(7):869. doi: 10.4065/81.7.869. PMID: 16835964.
3. Campbell V, Fosbury E, Bain BJ. Platelet phagocytosis as a cause of pseudothrombocytopenia. Am J Hematol. 2009 Jun;84(6):362. doi: 10.1002/ajh.21393. PMID: 19373889.
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排序不分先后

姚亚男