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血栓性血小板减少性紫癜

thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP

文献评审 2025-11-19·最新修订 2026-02-05

范芸审核专家
血液科北京医院
金涛审核专家
血液科沈阳市红十字会医院
胡晓慧审核专家
血液科苏州大学附属第一医院

03月17日更新要点

重点更新诊断及治疗方案：

1、诊断分型：确诊 TTP 后完善抗 ADAMTS13 抗体检测、基因检测可帮助鉴别 TTP 分型。①ADAMTS13 抗体检测结果阳性，可确诊为 iTTP。

②若单次 ADAMTS13 抗体检测阴性，并不排除 iTTP 的可能性。

③抗体结果持续阴性和检出 ADAMTS13 基因突变，可确诊 cTTP。

④进行完善检测但未发现基因突变且未检出抗体的患者被归类为不明原因 TTP。点此查看完整诊断

2、卡拉西珠单抗：2025 年 11 月国内获批上市，用于与血浆置换和免疫抑制疗法联合治疗 iTTP 的成人和 12 岁及以上体重至少 40 kg 的青少年患者。

3、特殊人群：TTP 病史患者妊娠期前后需进行预防管理，妊娠期初发患者需尽早明确诊断、及时治疗；妊娠期用药安全性方面缺乏随机对照试验的支持，建议仅基于专家意见。点此查看完整治疗

基础知识

定义

血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）为一种少见、严重的血栓性微血管病，其主要临床特征包括微血管病性溶血性贫血（microvascular hemolytic anemia，MAHA）、血小板减少、神经精神症状、发热和肾脏受累等¹。TTP 属于血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）的一种，是一组临床综合征，其主要特征为微血管病性溶血性贫血、血小板减少以及微循环血栓造成的器官受损。

发病机制

TTP 的主要发病机制是由于体内产生了针对血管性血友病因子裂解酶（A disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 13，ADAMTS13）的自身抗体^2-3或因 ADAMTS13 编码基因突变^4-6导致血浆 ADAMTS13 活性严重缺乏。ADAMTS13 活性的缺乏无法有效裂解内皮细胞异常释放的超大分子血管性血友病因子（Ultra-large von Willebrand factor，UL⁃ VWF）⁷，会导致 UL-VWF 在血管内皮表面、血管损伤部位以及循环血液中大量积聚⁸。这会引发过度的血小板黏附与聚集，并在全身微血管内形成血栓，进而造成缺血性器官损伤甚至死亡，这是 TTP 的特征性病理表现^9-10，参见图 2。

ADAMTS13 与 VWF 的来源与功能

1、血管性血友病因子

(1) 血管性血友病因子（von Willebrand factor，VWF）是一种多聚体血浆糖蛋白，是 ADAMTS13 唯一已知的底物，具体结构详见图 1。主要由内皮细胞和巨核细胞合成，在血浆中以分子量 50 万～2000 万 Da 的多聚体形式存在¹¹。合成的 VWF 多聚体可以从内皮细胞中释放，或以超大 VWF 多聚体（Ultra-large von Willebrand factor，UL-VWF）的形式与等摩尔量的 VWF 前肽一起储存在内皮细胞的 Weibel-Palade 小体（储存颗粒）或巨核细胞和血小板的 α 颗粒中^12-13。

(2) VWF 的主要功能是稳定凝⾎因⼦ VIII，并通过与⾎⼩板糖蛋⽩ 1b（Platelet Glycoproteins 1b，Gb1b）受体结合诱导⾎⼩板聚集。在循环系统中，VWF 的构象主要呈球状。在各种激动剂的刺激下，如细胞因子（如肿瘤坏死因子或白细胞介素-8）、组胺或流体剪切力的刺激，超大 VWF 多聚体从内皮细胞中迅速分泌，并可以长条状、高粘附性的结构锚定于内皮细胞表面，或是释放入循环。血流的剪切可以展开锚定的或是释放入循环的超大 VWF 多聚体^14-15，从而暴露出其上隐藏的血小板结合位点和 ADAMTS13 切割位点。

2、血管性血友病因子裂解酶

(1) 血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS13）主要由肝星状细胞^5-6,16和内皮细胞产生^16-18并释放到血液中。该酶的血浆半衰期很长，为 2-3 天¹⁹，约 3-5% 的循环 ADAMTS13 与可溶性 VWF 结合²⁰。

(2) ADAMTS13 主要生理功能是切割内皮细胞释放的 UL⁃ VWF ^8,21，可特异性识别并在 VWF 的 A2 结构域中 Tyr1605-Met1606 位点对其切割，从而抑制和调节血小板经糖蛋白 Ib 黏附 VWF 的 A1 结构域，防止血小板的过度聚集，维持正常止血功能和调控炎症反应^21-22。健康个体由于体内存在的蛋⽩酶 ADAMTS13，⾎浆中几乎检测不到超⼤分⼦量 VWF 多聚体。

ADAMTS13 活性严重缺乏的原因

血浆 ADAMTS13 活性降至正常水平 10% 以下是 TTP 发病的前提，其缺乏原因主要分为两类：

1、免疫性因素：体内产生针对 ADAMTS13 的自身抗体 ^2-3，通过中和 ADAMTS13 活性或加速其清除，导致血浆中功能性 ADAMTS13 显著减少，这是免疫性 TTP 的主要病因。

2、遗传性因素：ADAMTS13 编码基因发生突变⁴，造成 ADAMTS13 蛋白合成障碍或结构异常，使其失去水解 UL-VWF 的功能，此类为遗传性 TTP 的主要病因。

微血管血栓形成

当 ADAMTS13 活性小于正常水平的 10% 时，其对分泌或是锚定的超大 VWF 多聚体的水解活动严重减少。超大 VWF 多聚体持续存在于循环中，血小板的自发结合不再受到抑制，引起以下连锁反应：

1、UL-VWF 无法被有效裂解，其暴露的血小板结合位点可自发介导血小板黏附、活化，使其聚集、活化，形成富含 VWF 的微血栓，这是 TTP 的标志^23-24。

2、这些弥散的微血栓可清除循环中游离的血小板，导致血小板减少，引发皮肤黏膜出血等血小板减少相关症状。

微血管性溶血性贫血发生

微血栓会部分阻塞微血管管腔，当红细胞通过被血小板团块部分阻断的微血管时发生剪切损伤，从而产生破碎红细胞和溶血，形成微血管性溶血性贫血（MAHA）。未被剪切的超大 VWF 多聚体是可以启动血小板粘附和聚集的高黏附位点，同时也可以激活补体旁路途径²⁵。在体内，超大 VWF 多聚体激活补体替代途径可能进一步产生终端的补体复合物^26-28，同时通过蛋白裂解而释放的过敏毒素，导致内皮细胞直接损伤，刺激内皮细胞分泌更多的超大 VWF 多聚体。MAHA 主要表现为贫血、黄疸、乳酸脱氢酶升高等溶血相关指标异常。

分类和病因

根据 ADAMTS13 缺乏机制不同，TTP 主要分为遗传性 TTP（congenital/hereditary thrombotic thrombocytopenic purpura，cTTP 或 hTTP，或 Upshaw-Schulman 综合征，或先天性 TTP）和免疫性 TTP（immune⁃mediated thrombotic thrombocytopenic purple，iTTP，或获得性 TTP）。这是目前主流分类方法。部分指南中提及进行完善检查但无法归类则诊断为不明原因的TTP³¹。

遗传性血栓性血小板减少性紫癜

遗传性 TTP（cTTP）是由 ADAMTS13 基因突变导致血浆 ADAMTS13 活性缺乏，常在感染、炎症或妊娠等促发因素下发病。cTTP 呈常染色体隐性遗传，基因突变表现为纯合子型或双重杂合子型。目前已发现超过 150 种遗传变异，其中最常见的是位于外显子 24 的错义变异 R1060W（rs142572218），该变异与疾病发病年龄延迟相关³¹³²。除了种族之外，有证据表明，具有特定的遗传倾向的人群可以产生致病性的抗 ADAMTS13 自身抗体。

免疫性血栓性血小板减少性紫癜

免疫性 TTP（iTTP）是因患者体内产生抗 ADAMTS13 自身抗体，抑制 ADAMTS13 活性（中和抗体）或与 ADAMTS13 结合形成抗原抗体复合物，加速 ADAMTS13 在体内的清除。iTTP 多无明确病因（即原发性），也可能继发于感染、药物、肿瘤、自身免疫性疾病、造血干细胞移植、妊娠等。该抗体常为 IgG 类，偶尔为 IgM 和 IgA 类^33-35。自身抗体有两种：抑制性（中和抗体）和非抑制性抗 ADAMTS13 自身抗体（非中和抗体）。

1、抑制性（中和抗体）

因体内产生抗 ADAMTS13 自身抗体，抑制 ADAMTS13 活性。在 97-100% 的 iTTP 患者中存在针对 ADAMTS13 间隔结构域的自身抗体^36-39。5 个氨基酸残基构成了大多数抑制性抗 ADAMTS13 自身抗体的主要抗原表位^40-44。在伴有抑制性 IgG 的急性 iTTP 中，循环 ADAMTS13 抗原⽔平通常⾮常低，提示除了抑制作⽤外，该酶的清除也加速。

2、非抑制性抗 ADAMTS13 自身抗体（非中和抗体）

与 ADAMTS13 结合形成抗原抗体复合物而加速 ADAMTS13 在体内清除。10-25% 的患者存在非抑制性抗 ADAMTS13 自身抗体，这些抗体被认为可以加速 ADAMTS13 的清除^36,45-46。由 ADAMTS13 与抗 ADAMTS13 自身抗体结合而成的免疫复合物，缺乏酶活性。不仅被发现存在于急性发作和复发患者中^47-50，也存在于临床缓解的患者中，甚至在最后一次急性 TTP 发作的数年后仍可被检测出⁴⁹。与起病后 2 年内复发率相关⁵⁰。研究中发现部分患者的自身抗体存在功能成熟，即从抗 ADAMTS13 自身抗体非抑制性演变为抑制性。

不明原因的血栓性血小板减少性紫癜

不明原因的 TTP（unknow cause TTP，uTTP）中 ADAMTS13 缺乏的病理⽣理机制尚不明确。在 TTP 患者中约有1/4 诊断为 uTTP。研究通常将 uTTP 定义为检测不到 IgG 抗体和 ADAMTS13 基因突变，因此⼀些被归类为 uTTP 的患者可能实际为 iTTP，但其⾃身抗体⽆法通过常规检测⽅法检测到³¹。患有 uTTP 的患者通常伴有其他疾病，例如恶性肿瘤和器官移植，这提示潜在疾病引起的⽣理变化可能与酶缺乏有关。有以下几种假说：

1、IgG 抗体存在，但滴度过低⽽⽆法检测或者完全被其结合的 ADAMTS13 分⼦所掩盖。

2、⾃身抗体存在但未被检测到。⾃身抗体通常通过 IgG 和/或抑制剂检测进⾏检测，⼀些患者可能仅存在⾮抑制性 IgM 和/或 IgA 抗体，这些抗体通过加速 ADAMTS13 的清除或⼲扰其与内⽪细胞的结合⽽导致 TTP。

3、其他假说：ADAMTS13 合成或分泌不⾜或 ADAMTS13 过度消耗或降解。

流行病学

TTP 是一种极其罕见的疾病，女性与男性之比约为 2∶1，高峰发病年龄为 30～50 岁，存在种族特异性^51-52。

遗传性 TTP 流行病学情况

1、发病率

cTTP 较为少见，cTTP 占 TTP 病例的 2%～10%，但在儿童和孕妇 TTP 患者群体中却占到 25％～50％³¹。虽然 cTTP 的患病率具体尚不清楚，但资料提示年发病率＜0.13/百万人³²。由于 cTTP 患者中存在⼤量漏诊和新生儿群体中较高的死亡率，其患病率可能远⾼于预估值⁵³。

2、流行特点

(1) 性别：cTTP 的性别比为 1：1，无男女差异。

(2) 年龄：cTTP 发病年龄呈双峰分布。部分 cTTP 患者在新生儿期即可发病，大约一半的患者在 2-5 岁时首次出现 TTP，第二个发病高峰出现在成年早期，首次发作尤其常发生于怀孕期间^54-57。在首次孕期间出现 TTP 的妇女中 cTTP 的发病率为 25-66%^58-59。英国登记资料显示儿童期发病的 cTTP 占所有病例的 38%，其中有 36% 为新生儿期发病。cTTP 的中位诊断年龄为 18 岁，62% 在成年期确诊，约 10% 的患者在 40 至 70 岁确诊³¹。

免疫性 TTP 流行病学情况

1、发病率

iTTP 是最常见的临床类型，约占 TTP 总例数的 95％。资料显示 iTTP 年发病率为 1～2/百万人³²。

2、流行特点

(1) 性别：总体女性比男性更容易患病，性别比约为 2.5：1～3.5：1^60-61。在日本的队列研究中显示年龄≥60 岁的男性和女性发病率相同⁶²。

(2) 年龄：主要发生于成年人中，在 18 岁以下的个体中非常罕见。在欧洲和美国其发病率的高峰在 30-60 岁^51,60-61,63，在日本发病率的高峰在 70-80 岁⁶²。

3、危险因素

iTTP 已知风险因素包括女性、黑人种族及肥胖。

(1) 在白人人群中，HLA-DRB1*11 是 iTTP 的强风险因子，尤其常见于儿童⁶⁴。

(2) HLA-DRB1*04 基因型在 TTP 患者中检出率较低，提示可能具有潜在保护作用。而该基因型在黑人群体中的低表达率可能是其易患 iTTP 的重要影响因素⁶⁵。

(3) 美国报告的年发病率较高，为 2.99/百万人，可能与其有较高比例的非洲裔人群相关，其发病率约为白种人群的八倍⁶¹。

诊断

诊断要点：1、临床表现：TTP多急性起病，经典 TTP 的临床表现包括五联征即微血管病性溶血、血小板减少、神经系统症状及体征、肾损害、发热，但少见。“三联征”→MAHA、血小板减少、神经系统症状常见，可伴前驱感染样表现、发热、肾损害、出血及多器官受累，老年者症状不典型，神经精神症状更突出，肾脏、心脏受累更重。2、辅助检查（表 1）：①实验室检查：外周血涂片见破碎红细胞（＞1%），血小板显著降低（常

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2025-11-19

1. 中华医学会血液学分会血栓与止血学组.血栓性血小板减少性紫癜诊断与治疗中国专家共识（2012年版）[J].中华血液学杂志， 2012， 33（11）: 983- 984. DOI: 10.3760/cma.j.issn.02532727.2012.11.025.

2. Tsai HM, Lian EC. Antibodies to von Willebrand factor-cleaving protease in acute thrombotic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 1998 Nov 26;339(22):1585-94.

3. Zheng XL. Mechanism underlying severe deficiency of plasma ADAMTS-13 activity in immune thrombotic thrombocytopenic purpura. J Thromb Haemost. 2024 May;22(5):1358-1365.

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感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

廖丹颖（华中科技大学同济医学院附属协和医院）

03月17日 更新要点