肝硬化

肝硬化（liver cirrhosis）是由多种病因引起的以弥漫性肝细胞变性坏死、肝细胞异常再生、肝内血管新生、肝脏纤维组织大量增生和假小叶形成为组织学特征的慢性进行性疾病。

根据病程进展可将肝硬化分为代偿期和失代偿期，根据患者是否伴有 EGV、出血、腹水、肝性脑病、黄疸等表现，肝硬化分为 6 期，其中 1 和 2 期为代偿期，3~5 期为失代偿期，6 期为晚期失代偿期（见表 1）。（证据等级：2 级；推荐等级：强）

肝硬化病因多样，在我国目前仍以乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染所致肝炎为主，但包括代谢相关脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）等非病毒性肝硬化逐年增加^[9-11]（证据等级：1 级）。

肝硬化因病因较多，其发病机制不相同，有的通过慢性肝炎途径，有的以大囊泡性肝脂肪变性途径，有的以长期肝内、外胆汁淤积或肝静脉回流障碍，致门脉区或小叶中央区纤维化的途径等，不论何种病因、何种途径，都涉及肝细胞变性坏死、纤维组织增生和结节形成 3 个相互关联的环节。（证据等级：2 级）

虽然各种类型的肝硬化发病机制不尽相同，但都会出现肝细胞变性坏死、纤维组织增生和结节形成等相互关联的病理生理过程；此外，血管新生也在肝硬化发生和发展过程中起重要作用。

肝细胞变性坏死是肝硬化的起始阶段，多种病因所致的肝细胞变性坏死均可诱导肝细胞再生，这是肝脏对损伤的一种修复机制；但若病因持续存在，异常再生的肝细胞难以恢复正常的肝小叶结构，形成无规则的结节。

肝纤维化是肝硬化发展的重要环节，也是各种肝硬化共有的病理改变。位于窦周隙的肝星状细胞（hepatic stellate cell，HSC）活化、增殖并分泌大量细胞外基质（extracellular matrix，ECM），包括胶原、非胶原糖蛋白和氨基多糖类；ECM 沉积于汇管区，同时其降解明显减少，最终导致纤维组织沉积，形成肝纤维化。

肝纤维化进一步发展，汇管区纤维组织向肝小叶中央静脉延伸扩展，再生结节被纤维间隔包绕或残留肝小叶被重新分割，改建为假小叶，进展至肝硬化。

坏死的肝细胞释放核酸、细胞内蛋白质、三磷酸腺苷或核酸化合物等细胞内物质，可通过损伤相关分子模式（damage-associated molecular pattern，DAMP），以及凋亡肝细胞释放凋亡小体，刺激库普弗细胞（Kupffer cell）、HSC 等非实质细胞活化，释放多种促肝纤维化因子，促进肝纤维化的发生^[10][16]。转化生长因子 β（transforming growth factor-β）、血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor）、炎症小体 NOD 样受体热蛋白结构域相关蛋白 3（NOD-like receptor thermal protein domain associated protein 3）-胱天蛋白酶 1（caspase 1）、Wnt/β-连环素（β-catenin）等通路是 HSC 激活、活化和增殖的主要信号通路^[10][16-17]。

肝硬化居全球常见致死病因第 11 位，年死亡人数高达 100 万，男性多于女性^[10]。

我国肝病患者人数约有 3 亿，肝硬化死亡人数占全球肝硬化死亡人数的 11%。

不同分期的病死率

1 和 2 期患者无明显症状或并发症，为代偿期，5 年病死率分别 1.5% 和 10%；

3~5 期患者出现 EGVB、腹水和肝性脑病等并发症，为失代偿期，5 年病死率分别为 20%、30%、88%；

6 期为晚期失代偿期，1 年病死率高达 60%~80%。

代偿期肝硬化进展为失代偿期肝硬化的年发生率为 5%~7%；肝硬化进入失代偿期后，中位生存时间由代偿期的 12 年以上降至 2~4 年。