肝性脑病

肝性脑病（Hepatic encephalopathy，HE）是由急慢性肝衰竭、肝硬化和（或）各种门静脉-体循环分流（简称“门-体分流”）引起的以代谢紊乱为基础、临床轻重程度不同的神经精神系统异常综合征，是终末期肝病常见的并发症之一，主要临床表现为认知障碍、行为异常、意识障碍等，重则出现昏迷。

我国 HE 的病因以乙型肝炎肝硬化为主，其次是酒精性、药物性、自身免疫性肝病，尤其是原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）、代谢相关性脂肪性肝病（metabolic associated fatty liver disease，MAFLD）等非感染性肝病导致的肝硬化发病率逐渐增加¹³，在长江流域，血吸虫病也曾是肝硬化的主要病因。

CHE 易进展为 OHE，且与肝硬化其他并发症的发生和病情进展密切相关，是肝硬化患者死亡的独立危险因素（证据等级：1 级）。

有研究对 MHE 患者随访 1 年，OHE 发生率高于非 MHE 患者，MHE 和（或）CHE 是肝硬化患者发生 OHE 的独立危险因素^14-15。

CHE 不仅增高肝硬化患者因 OHE 的住院率，还增加其他肝病相关并发症如腹水、胃食管静脉曲张破裂出血等的住院风险 ¹⁴。

MHE 和（或）CHE 与肝硬化病情进展密切相关，无论患者处于代偿期还是失代偿期，一旦合并 MHE 和（或）CHE，肝硬化进展的年发生率和累积发生率均高于无 MHE 和（或）CHE 者¹⁶。

MHE 和（或）CHE 发生后，肝硬化患者累积病死率增高，5 年生存率降低；MHE 和（或）CHE 联合 MELD 评分能更好地预测肝硬化患者的生存时间¹⁵。

我国学者近期研究发现 CHE 不仅是 OHE 的独立危险因素，还与腹水进展和门静脉血栓的形成密切相关；CHE 和非 CHE 患者的 5 年累积病死率分别为 50.5% 和 18.7%，CHE 是肝硬化患者死亡的独立危险因素¹⁷。

HE 常见的诱发因素是感染（腹腔、肠道、尿路和呼吸道等感染，以腹腔感染最为重要），其次是消化道出血、电解质和酸碱平衡紊乱、大量放腹水、高蛋白饮食、低血容量、利尿、腹泻、呕吐、便秘，以及使用苯二氮䓬类药物和麻醉剂等。

肝硬化患者在存在高血氨的状态下，若出现以上诱因，进一步加重脑水肿和氧化应激，可导致认知功能的快速恶化。

CHE 与肝功能受损程度显著相关，Child-Pugh 评分是 MHE 和（或）CHE 发生的独立危险因素¹⁸，而终末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）评分>20 分是既往无 OHE 病史的肝硬化患者发生 MHE 和（或）CHE 的预测因子¹⁹。

在既往有 OHE、腹水和胃食管静脉曲张的肝硬化患者中，MHE、CHE、亚临床肝性脑病（subclinical hepatic encephalopathy，SHE）的患病率增高，其中既往 OHE 发作史是 MHE 和（或）CHE 发生的独立危险因素^19-22。

多数研究中，高龄患者发生 MHE 和（或）CHE 的风险升高，但应特别注意排除其他合并疾病的干扰^20,23。

肝硬化患者焦虑、抑郁、疼痛性疾病的发生率较高，扰乱睡眠-觉醒周期，这些患者常有镇静催眠或止痛药物使用史，可以诱发 HE，亦有加重肝损伤的风险。

经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS）后 HE 的发生率增加，选择门静脉左支穿刺分流可降低 HE 的发生率²⁴。

质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）可能导致小肠细菌过度生长，从而增加肝硬化患者发生 HE 的风险，且风险与用药量呈正相关²⁵。

2022 年欧洲肝病学会肝性脑病诊疗指南提出，酒精、病毒性肝炎和 MAFLD 等病因，可能会通过不同的机制影响脑功能²⁶。酒精本身具有神经毒性；病毒可感染大脑星形胶质细胞和小胶质细胞；MAFLD 患者在无肝硬化时也可能表现出神经认知功能受损、脑容量降低、高氨血症、星形细胞和小胶质细胞活化；糖尿病、药物、衰老及合并症等均对脑功能产生影响，增加 HE 发生风险。但难以鉴别这些因素和肝损伤本身对大脑功能影响的权重，因此，并没有成为预测肝硬化患者 OHE 发生的独立危险因素。肝硬化导致的肝性脑病属于 C 型。氨中毒、假性和抑制性神经递质积聚、氨基酸代谢失衡、肠道细菌移位、细菌感染与炎症反应、锰中毒等诱发患者出现神经和精神系统异常的症状和体征。

肝硬化 HE 的发生率国内外报道不一。

国外报道肝硬化患者 MHE 和（或）CHE 患病率为 23%～85%，差异较大，这可能与各研究纳入人群不同、诊断标准不一有关^{1-2,6-7,33-40}，特别是对 MHE 的诊断方法存在差异；在肝硬化进展期发生率可能更高¹⁷。

30％～45％的肝硬化患者和 10％～50％的 TIPS 后患者发生过 OHE¹³。

MHE 临床十分常见，其在整个肝硬化病程中发生率为 30％～84％⁴¹。2013 年国内 13 个省市 16 家三级甲等医院的调查发现，中国肝硬化住院患者 MHE 的患病率为 39.9%，并与肝功能 Child-Pugh 分级密切相关，Child-Pugh A、B、C 级肝硬化患者 MHE 患病率分别为 24.8%、39.4% 和 56.1%¹²。

全国 16 个中心开展的研究发现，中国肝硬化患者 CHE 的患病率高达 50.4%，Child-Pugh A、B、C 级肝硬化患者 CHE 患病率分别为 42.9%、55.3% 和 64.7%⁴²。

在肝功能衰竭的情况下，包括氨和锰在内的神经毒性物质可能会进入大脑。这些神经毒性物质可能会促进星形胶质细胞的形态变化。星形胶质细胞约占皮质体积的三分之一，在调节血脑屏障中起关键作用。他们参与维持电解质稳态，并为神经元提供营养和神经递质前体，还在许多化学物质（包括氨）的排毒中发挥作用⁴³。

在肝硬化中，星形胶质细胞可能会发生阿尔茨海默氏症 II 型星形细胞增多症。在这里，星形胶质细胞变得肿胀，形成一个大的淡核，一个突出的核仁和染色质边集。在急性肝衰竭（acuteliverfailure，ALF）中的星形胶质细胞肿大可能会引起脑水肿，可能导致颅内压升高，并可能导致脑疝。

人们已经开展了有关大脑基因表达变化的研究⁴⁴，在肝硬化和 ALF 中，编码多种运输蛋白的基因可能被上调或下调。例如，在肝硬化和 ALF 中，编码外周型苯并二氮卓受体的基因被上调。基因表达的这种改变可能最终导致神经传递受损。