非洛地平缓释片（II）（合肥立方）

对非洛地平或本品中任何成分过敏的患者禁用。

急性心肌梗塞患者禁用。

不稳定型心绞痛患者禁用。

本品为二氢吡啶类钙通道阻滞剂，与尼群地平和/或其他钙通道阻滞剂可逆性竞争二氢吡啶结合位点，可阻断血管平滑肌和人工培养的兔心房细胞的电压依赖性 Ca^{2 +} 电流，并阻断 K ⁺ 诱导的鼠门静脉挛缩。

体外研究表明，本品对血管平滑肌选择性抑制作用强于对心肌作用；在体外可检测到负性肌力作用，但是在整体动物中未观察到此作用。

本品可使外周血管阻力下降而致血压降低，该药理作用与用药剂量相关，并伴随反射性心率增加。在动物和人体内本品可通过对外周血管阻力的降低而导致轻度利尿。

降压作用呈剂量依赖性，与血药浓度呈正相关。在第一周用药时可有反射性心率增加，但该作用随时间而减少。长期给药心率可能增加 5-10 次/分钟，β-阻滞剂可对抗此作用。

本品单用或与β-阻滞剂合用时不影响心电图的 P-R 间期。临床研究和电生理研究显示，本品单用或与β-阻滞剂合用对心脏传导（P-R、P-Q 和 H-V 间期）没有显著影响。

在对没有左心室功能不全的高血压患者的临床试验中，未发现明确的负性肌力作用。本品可减低肾血管阻力而不影响肾小球。在第一周用药时可见轻度利尿、尿钠增多和尿钾增多作用，短期和长期治疗不影响电解质。

在对高血压患者的临床试验中发现本品可增加血浆去甲肾上腺素水平。

非洛地平生物利用度约为 15%，与摄食无关。吸收速率而不是吸收程度受同时摄食影响，最大血药浓度增加约 65%。3-5 小时达最大血药浓度。

血浆蛋白结合率约 99%。稳态时的分布容积为 10L/kg。非洛地平的消除相半衰期约 25 小时，5 天后达稳态。

长期治疗无蓄积危险。平均清除率为 1200 ml/min。老年患者和肝功能损害的患者清除率下降，导致非洛地平血药浓度增高。年龄仅能部分解释血药浓度的个体间差异。

非洛地平由肝代谢，所有已界定的代谢物是无活性的。给药量中约 70% 以代谢物的形式分泌入尿，其余经粪便排泄。不到给药量 0.5% 的药物在尿中恢复成原形。肾功能不全患者的药代动力学不变，但存在无活性代谢物的蓄积。血液透析不能清除非洛地平。

遗传毒性：非洛地平在体外 Ames 微生物致突变试验和小鼠的淋巴瘤正向突变检测中未显示任何致突变活性。口服剂量 2500 mg/kg(最大推荐人用剂量的 506 倍)的小鼠体内微核试验或体外人淋巴细胞染色体畸变试验中未发现畸变作用。

生殖毒性：在雄性大鼠和雌性大鼠给予非洛地平 3.8、9.6 或 26.9 mg/kg 天的生殖试验中未见该药对生殖能力有明显影响。

怀孕家兔给予非洛地平 0.46、1.2、2.3 和 4.6 mg/kg/天（最大推荐人用剂量的 0.4-4 倍）的致畸作用研究显示，胎儿指（趾）异常，包括末端指（趾）骨的骨化大小和程度减少。这些改变的发生频率和严重性与给药剂量相关，甚至在最低剂量下也有发生。在给药大鼠中未发现类似的胎儿异常现象。恒河猴致畸研究未见末端指（趾）骨的大小减少，但是约有 40% 的胎儿出现末端指（趾）骨异位。

大鼠给予非洛地平 9.6 mg/kg/天（最大推荐人用剂量的 4 倍）以上，产程延长，胎儿和新生儿死亡的频率增加。

怀孕家兔给予非洛地平大于或等于 1.2 mg/kg/天（相当于最大推荐人用剂量），乳腺显著增大，超过正常怀孕家兔的乳腺增大。

致癌作用：在为期两年的致癌实验研究中，雄性大鼠分别每日给药非洛地平 7.7、23.1 或 69.3 mg/kg，观察到良性间质细胞瘤（Leydig 细胞瘤）的发生率随剂量增加而增加，但是在小鼠给药 138.6 mg/kg/天（最大建议人用剂量的 28 倍）的类似研究中未发现此现象。在前面对大鼠两年研究所使用的剂量下，非洛地平降低大鼠睾酮水平，同时相应增加血清黄体化激素。Leydig 细胞瘤的形成可能是这些激素的继发性作用，但是在人体内尚未发现。

在相同的大鼠研究中，与对照组相比，在所有剂量组的雄性和雌性大鼠的食道凹槽中均发现病灶鳞状细胞增生的发生率随剂量增加而增加。在大鼠未发现其他药物相关的食道或胃肠道病理变化。