妥抒（来氟米特片）

10 mg

成人类风湿性关节炎。

以下患者禁用：

1. 对来氟米特及其代谢产物过敏者；

2. 孕妇及尚未采取可靠避孕措施的育龄妇女及哺乳期妇女。

来氟米特为具有抗增殖活动的异噁唑类免疫抑制剂，其作用机理主要是抑制二氢乳清酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。体内、外试验表明，本品具有抗炎作用。来氟米特的体内活性主要通过其活性代谢产物 A771726（下称 M1）而产生。

以下资料根据文献报道：

动物实验显示：

大鼠与比格犬单次口服来氟米特后，测其活性代谢产物 A771726（M1）的血液浓度－时间曲线均符合二房室模型；t_1/2为 12.00 h-14.70 h；T_max为 1.93 h-5.3 h。小鼠口服来氟米特后，很快吸收并转化为活性代谢产物 A771726（M1），分布于全身各组织中，其中血含量最高，其余依次为肝、胃、肠、肾、肺、心、脾、睾丸、肌肉和脑。来氟米特在大鼠体内转化为代谢产物 A771726（M1）主要由粪便排出，少量由尿液、胆汁排出。

另据文献报道：

来氟米特吸收进入人体后，迅速成为活性代谢产物 A771726（M1）来发挥药理作用，偶尔能够在血浆中检测到低水平的来氟米特，因而来氟米特药代动力学研究是通过检测 M1 浓度变化来完成。

吸收：

口服来氟米特后，6-12 小时之间 M1 达到峰值。A771726（M1）半衰期较长，临床中若起始剂量为 100 mg，连续 3 天，有助于 M1 快速达到稳态浓度，否则 M1 需要 2 个月才能达到稳态。不同来氟米特起始/维持剂量试验表明，血浆中 M1 水平呈剂量相关性。来氟米特片生物利用度为 80%，高脂饮食对 M1 血浆浓度没有显著影响。

分布：

M1 主要分布于肝、肾和皮肤组织，而脑组织中分布较少。健康志愿者 M1 分布容积较低（0.13L/mg），超过 99.3% 的 M1 与白蛋白结合，蛋白结合量与治疗浓度呈线性相关。类风湿关节炎患者游离 M1 数量增加，慢性肾衰患者游离 M1 增加近 1 倍，其机制尚不清楚。

代谢：

来氟米特进入血液后，迅速代谢为 M1，原型药物很难检测得到。此外，来氟米特还有许多次要代谢产物，但仅有三氟甲基苯胺（TFMA）以低水平出现在某些患者血液中并可被定量。来氟米特代谢的确切脏器尚不清楚，体内外试验表明，胃肠壁和肝脏可能在这一过程中发挥作用。尚未发现来氟米特的特异性代谢酶，仅确定代谢过程在肝细胞质和微粒体中发生。

消除：

活性代谢物 M1 进一步代谢后经肾脏排泄，M1 也可直接通过胆汁排泄。单剂量注射放射性标记的来氟米特后，连续观察 28 天，近 43% 的总放射活性通过尿液清除，48% 的总放射活动性通过粪便清除。进一步分析表明，尿液中主要是葡萄糖苷酸和 M1 的苯胺羰酸衍生物，粪便中主要是 M1；最初 96 小时内肾脏是主要清除途径，然后粪便成为主要清除途径。静脉注射 M1，清除速率估计在 31 mL/h。口服活性炭或消胆胺可促进药物消除，使 M1 半衰期由大于 1 周，降为不足 1 天，这表明肠肝循环是 M1 半衰期较长的主要因素。血液透析和连续活动性腹膜透析试验表明，M1 不能被透析。

遗传毒性：

来氟米特 Ames 试验、程序外 DNA 合成试验、HGPRT（次黄嘌呤鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶）基因突变试验结果均为阴性。另外，来氟米特在小鼠微核试验及中国仓鼠（在体）骨髓细胞试验中均未出现致染色体畸变作用，而来氟米特的次要代谢物 4-三氟甲基苯胺（TFMA）在 Ames 试验、HGPRT 基因突变试验和中国仓鼠细胞（体外）染色体畸变试验中均出现该作用，但 TFMA 在小鼠微核试验和中国仓鼠（在体）骨髓细胞遗传学试验中均未出现该作用。

生殖毒性：

来氟米特经口给药剂量高达 4.0 mg/kg，对雄性和雌性大鼠生育力无影响。

临床上孕妇服用来氟米特时可引起胎儿损害。怀孕大鼠在器官形成期经口给予来氟米特 15 mg/kg （按 AUC 计算，大鼠 M1 的全身暴露量约为人暴露量的 1/10）出现致畸作用，主要表现为无眼或微眼、梗阻性脑积水。在此暴露量下，来氟米特还引起孕鼠体重下降、胎鼠死亡增加及体重下降。怀孕家兔在器官形成期给予来氟米特 10 mg/kg（按 AUC 计算，大鼠 M1 的全身暴露量约等于人的最大暴露量），导致胸骨融合和发育不良。大鼠和家兔在来氟米特 1 mg/kg 剂量下未出现致畸作用。雌性大鼠在交配钱 14 天至哺乳期未给予来氟米特 1.25 mg/kg（按 AUC 计算，大鼠 M1 的暴露量约等于人最大暴露量的 1/100），仔鼠的生存率出现明显（大于 90%）的降低。

致癌性：

在大鼠连续 2 年口服来氟米特达最大耐受剂量 6 mg/kg（按 AUC 计算，约为人 M1 最大全身暴露量的 1/40）的试验中，未出现致癌作用。但是，在连续 2 年经口给予最大剂量 15 mg/kg（按 AUC 计算，约为人 M1 最大全身暴露量的 1.7 倍）的研究中，雄性小鼠出现淋巴瘤发生率增加，雌性小鼠在 1.5 mg/kg 剂量下（起始剂量，按 AUC 计算，约为人 M1 全身暴露量的 1/10）出现剂量相关性的支气管肺泡腺瘤和支气管肺泡癌发生率增加。以上小鼠研究结果的临床意义尚不清楚。