类风湿关节炎

定义

类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是一种全身炎症性疾病，通常表现为手足的多关节小关节炎以及部分患者的关节外表现。RA 的发病机制目前尚不明确，基本病理表现为滑膜炎、血管翳形成，并逐渐出现关节软骨和骨破坏，最终导致关节畸形和功能丧失^[1-2]可并发肺部疾病、心血管疾病、恶性肿瘤及抑郁症等 ^[2-8]。

病因

虽然 RA 的病因尚不清楚，但基本可以确定，环境和遗传因素的相互作用与之相关。两者都是必要条件，但都不能够独自导致疾病的发生。

环境因素

1、激素

（1）RA 是女性高发的慢性自身免疫性疾病之一。雌激素是一个明确的原因，一些数据支持这些激素调节免疫功能的观点^[9]。雌激素受体能在纤维样滑膜细胞（fibroblast-like synoviocytes，FLS）中表达，并增加金属蛋白酶的产生。在巨噬细胞系中，雌激素可以促进 TNF 的产生。

（2）口服避孕药等其他环境因素似乎对 RA 有一定的保护作用，这也许是由于激素环改变的结果^[10]。

2、其他

（1）吸烟是最明确的环境风险因素。吸烟可能与气道固有免疫的激活和肽基精氨酸脱亚胺酶（peptidyl arginine deiminase，PADI）的表达有关。吸烟会诱导气道中 PADI 的表达并增加蛋白的瓜氨酸化，从而刺激易感人群抗瓜氨酸蛋白自身抗体（Anti-citrulline protein autoantibody，ACPA）的合成^[11]（图 1）。

（2）维生素 D 水平低可增加疾病风险^[12]。

发病机制

1、RA 的发病机制复杂多样，涉及巨噬细胞、T 细胞、B 细胞、成纤维细胞、软骨细胞、中性粒细胞、肥大细胞和树突状细胞等多种细胞类型。各种先决条件（基因）和随机因素（偶然事件和环境）促进了 RA 的易感和发病。图 2 总结了这些机制如何相互作用从而导致 RA 的发生和持续存在。

2、在临床症状出现前几年，RA 患者体内就已出现免疫异常，这些抗体与修饰蛋白结合，有助于打破免疫耐受并导致自身反应。通过毒性暴露或固有免疫激活，反复的环境应激是 RA 最早阶段的特点（见图 2）^[13]。吸烟、细菌产物、病毒成分和其他环境刺激都可引发这些反应。这些应激可导致正常多肽的修饰酶，最常见的是通过精氨酸转化为瓜氨酸，但也存在其他机制（例如赖氨酸转化为高瓜氨酸）。

流行病学

1、RA 可能是最常见的炎性关节炎，累及全球 0.5%~1% 的人群。尽管在全球不同地域和种族该病的发病率都大致相似，但也有一些例外。例如，RA 在中国的发生率较低（约 0.3%），而在其他群体如北美的 Pima 印第安人中的发生率则较高（约 5%）。

2、在大多数发达国家，RA 的患病率估计为 1%，在世界不同地区的调查中，患病率从小于或等于 0.1% 到 1.9% 不等^[14]。有研究表明，美国成年人患 RA 的终生风险估计为女性 3.6%，男性 1.7%^[15]。RA 中女性与男性患者的发病比例为 2：1~3：1。

3、我国 RA 的患病率为 0.42%，患者总数约 500 万，男女比约为 1∶4^[16]。随着 RA 患者病程的延长，残疾率升高。我国 RA 患者在病程 1~5 年、5~10 年、10~15 年及≥1 年的致残率分别为 18.6%、43.5%、48.1% 和 61.3%。RA 不仅造成患者身体机能、生活质量和社会参与度下降，亦给患者家庭和社会带来巨大的经济负担。

病理

1、RA 的基本病变有 3 种。

（1）关节滑膜炎：弥漫性或灶性淋巴细胞和浆细胞浸润，并伴有淋巴滤泡的形成。

（2）类风湿血管炎：血管内皮细胞增生肿胀，血管壁纤维素样变性或坏死，血管周围淋巴细胞及浆细胞浸润。

（3）类风湿结节：结节中央为大片纤维素样坏死灶，坏死灶周围呈栅栏状或放射状排列的成纤维细胞（又称纤维母细胞），最外层为增生的毛细血管和聚集的单核细胞、浆细胞及淋巴细胞，纤维组织包绕外周。

（1）早期滑膜充血、水肿，组织变得疏松。滑膜被覆细胞局部可脱落，表面滑膜组织可见坏死灶及纤维素渗出。毛细血管增生且通透性增高，故有较多浆液渗出到关节腔内。急性期可见中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞渗出。反复发作者转为慢性滑膜炎，此时滑膜细胞增生活跃，分为巨噬细胞样滑膜细胞和成纤维细胞样滑膜细胞，细胞层可增厚达 8~10 层。新生血管和纤维组织增生和机化，致滑膜不规则增厚，表面形成许多小绒毛突入关节腔内，尤以滑膜和软骨连接处为明显。

（2）大量增生的纤维组织、新生血管和炎症细胞形成血管翳，侵蚀软骨及骨质，使之糜烂，溃疡形成。增生的滑膜细胞、巨噬细胞及中性粒细胞等炎症细胞释放的蛋白多糖酶和胶原酶进一步降解软骨基质中的蛋白多糖和胶原。软骨下骨板破坏及骨质疏松多在病变反复发作 1~2 年后明显可见，严重者可致病理性骨折。滑膜炎性纤维素性渗出、吸收和机化，造成关节面纤维索性强直，进一步加重骨质增生和钙盐沉着，关节呈骨性强直。关节囊纤维化，韧带、肌腱松弛，肌肉萎缩及其他的机械作用，可导致挛缩、半脱位等关节畸形。