坎地沙坦酯片（恒洛凯）

原发性高血压。

1. 对本制剂的成分有过敏史的患者

2. 妊娠或可能妊娠的妇女（参照【孕妇及哺乳期妇女用药】项）

3. 糖尿病或中至重度肾损伤（GFR<60 mL/min/1.73m²）患者在使用本品时，禁止同时服用阿利吉仑。

坎地沙坦酯在体内迅速被水解成活性代谢物坎地沙坦。坎地沙坦为血管紧张素 II 受体 AT1 拮抗剂，通过与血管平滑肌 AT1 受体结合而拮抗血管紧张素 II 的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力。另有认为：坎地沙坦可通过抑制肾上腺分泌醛固酮而发挥一定的降压作用。坎地沙坦不抑制激肽酶 II，不影响缓激肽降解。

1. 血药浓度

对原发性高血压患者 8 例（38-68 岁），1 日 1 次，4 mg 早饭后首次服药，然后，停药 1 天，再连续 7 天反复服药时，血液中均检出活性代谢物坎地沙坦以及非活性代谢物 M-II，但几乎来检出原形药物。第 1 天（初次给药后）及第 9 天（7 天反复服药后）坎地沙坦的血药浓度如下图所示。服药 4-6 小时达峰值后，缓慢下降。

对老年原发性高血压患者（65-70 岁）6 例，1 日 1 次，4 mg 早饭后首次服药，然后停药 1 天，再连续 7 天反复服药时，血药浓度与原发性高血压患者几乎看不到差异。另外，伴有肾功能障碍（血清肌酐 0.6-3.6 mg/dL）的高血压患者 18 例以及伴有肝功能障碍（ICG_R15：15.0-28.0%）的高血压患者 8 例，1 日 1 次，同样服用 4 mg 时，其血药浓度与原发性高血压患者几乎看不到差异。

[用血中坎地沙坦浓度测定值解析总体药代动力学]

健康成年男性共 168 例，原发性高血压以及老年原发性高血压患者共 30 例，伴有肾功能障碍的高血压患者 18 例，伴有肝功能障碍的高血压患者 8 例，总计 224 例，所得到的 2886 点的血中坎地沙坦浓度测定值，研究了性别、年龄、体重、肝功能指标（GOT、GPT）、肾功能指标（血清肌酐、BUN）、血中白蛋白值以及有无高血压几项与坎地沙坦的清除率、分布容积和相对生物利用度的相关性，其结果被推定为肝功能障碍患者（GOT>40 或 GPT>35），清除率降低 45%。

2. 尿中排泄率

对原发性高血压患者（38-68 岁）8 例，老年原发性高血压患者（65-70 岁）6 例，伴有肾功能障碍的高血压患者 18 例，伴有肝功能障碍的高血压患者 8 例，1 日 1 次，4 mg 早饭后首次服药，停药 1 天后，再连续 7 天反复给药时，在尿中均未检出原形药物，活性代谢物坎地沙坦以及非活性代谢物 M-II 被排出。在服药至 24 小时的尿中坎地沙坦以及 M-II 的总排泄率在原发性高血压患者为 11-12%，老年原发性高血压患者为 10-12%，伴有肝功能障碍的患者约为 10-11%，三者之间几乎看不到差异。伴有肾功能障碍的高血压患者的尿中排泄率：血清肌酐大于 3.0 mg/dL 的患者，第一天为 1.1%，第 9 天为 1.8%，血清肌酐小于 1.5 mg/dL 的肾功能正常者，第一天为 6.8%，第 9 天为 9.3%。从以上反复给药时的血药浓度、尿中排泄率来看，可认为原发性高血压患者、老年原发性高血压患者、伴有肝功能障碍的高血压患者以及伴有肾功能障碍的高血压患者都未见药物蓄积性。

遗传毒性：

坎地沙坦及其 O-二乙基代谢产物的体外中国仓鼠肺细胞（CHL）染色体畸变试验结果阳性，但是二者的 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤细胞试验结果均为阴性。坎地沙坦的小鼠体内微核试验、体外中国仓鼠卵巢细胞（CHO）基因突变试验结果阴性。坎地沙坦酯的 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤细胞试验、大鼠肝细胞非程序性 DNA 合成试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。坎地沙坦酯未进行 CHL 染色体畸变或 CHO 基因突变试验。

生殖毒性：

雌雄大鼠经口给予坎地沙坦酯剂量达 300 mg/kg/天，未见对生育力及生殖能力的影响，按照体表面积折算，300 mg/kg/天剂量相当于人体剂量 32 mg 的 83 倍。大鼠于妊娠晚期至哺乳期经口给予坎地沙坦酯 ≥ 10 mg/kg/天剂量（按照体表面积折算，约为人体剂量 32 mg 的 2.8 倍），可致子代存活率降低和肾积水发生率增加。妊娠兔经口给予坎地沙坦酯 3 mg/kg/天（按照体表面积折算，约为人体剂量 32 mg 的 1.7 倍），可致母体毒性（体重降低及死亡），未见对胎仔的存活、体重、外观、内脏及骨骼发育的不良影响。妊娠小鼠经口给予坎地沙坦酯剂量高达 1000 mg/kg/天（按照体表面积折算，约为人体剂量 32 mg 的 138 倍），未见母体毒性或对胚胎-胎仔生长发育的不良影响。坎地沙坦可通过大鼠胎盘分布到胎仔体内。大鼠乳汁中可检测到坎地沙坦。

致癌性：

小鼠采用掺食法、大鼠采用灌胃法经口给予坎地沙坦酯 104 周，剂量分别达 100 mg/kg/天、1000 mg/kg/天，未见致癌性，坎地沙坦的系统暴露量（AUCs）分别约为人体剂量 32 mg 的系统暴露量的 7 倍、 ≥ 70 倍。