嗜铬细胞瘤和副神经节瘤

1、神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasms，NENs）是一类起源于肽能神经元和神经内分泌细胞，具有神经内分泌分化并表达神经内分泌标记物的少见肿瘤，可发生于全身各处，以肺及胃肠胰神经内分泌肿瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms，GEP-NENs）最常见。功能性神经内分泌肿瘤（functional neuroendocrine neoplasms，F-NENs）是指能分泌激素，并导致激素相关临床症状的 NENs，约占所有 NENs 的 20%。功能性肿瘤好发于垂体和胰腺，其次是小肠、支气管肺以及胸腺、肾上腺。肾上腺的功能性肿瘤为分泌儿茶酚胺类激素的嗜铬细胞瘤和副神经节瘤（pheochromocytoma and paragangliomas，PPGLs）。

2、PPGLs 起源于肽能神经元，被归类为非上皮性 NENs（也称为神经型 NENs），有极高的遗传易感性（约 40%）。

(1) 起源于肾上腺髓质的称之为嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma，PCC）；

(2) 起源于肾上腺外交感神经或副交感神经来源的副神经节的称之为副神经节瘤（paragangliomas，PGLs）。

1) 交感神经副神经节瘤：嗜铬细胞瘤、腹腔交感神经副神经节瘤和头颈部交感神经副神经节瘤。

2) 副交感神经副神经节瘤：主要位于头颈部，根据其起源的解剖部位命名，包括颈动脉体瘤、颈鼓室副神经节瘤、迷走神经副神经节瘤和喉副神经节瘤。

3、转移性 PPGLs^1-2

2017 年世界卫生组织（World Health Organization，WHO）在神经内分泌肿瘤分类中用“转移性 PPGLs（metastatic pheochromocytoma and paragangliomas，MPP）”替换了 2004 年定义的“恶性 PPGLs”。它认为所有的 PPGLs 都具有转移潜能，故建议将 PPGLs 分类改为转移性和非转移性，而不再用恶性和良性分类。如果在非嗜铬组织如骨、肝、肺、淋巴结、脑或其他软组织中出现了转移病灶则称为 MPP。

1、PPGLs 的发生与基因突变有关，目前已发现的突变基因多达 20 余个³。约 50% 的 PPGL 患者有基因突变，其中约 30%~40% 的 PPGL 患者携带有易感基因胚系突变，另有约 40% 的肿瘤存在致病性体系突变；50～70% 的儿童 PPGL 与基因胚系突变有关。根据基因对下游肿瘤信号通路的影响，这些易感基因可以分为三个主要类别，或称为“基因簇”⁴。

(1) 假性低氧通路（pseudohypoxia cluster）：与该通路有关的基因突变通过激活缺氧诱导因子（hypoxia inducible factor，HIF），促进与缺氧有关的生长因子表达，从而刺激肿瘤生长⁵。儿童 PPGL 患者中遗传性病例占比显著高于成人（约 80% vs. 50%）⁶，相较于成人，儿童肿瘤中第一类基因簇的体细胞变异更为常见，且儿童多灶性 PPGL 的早期发生提示分子信号失调可能发生于神经嵴发育前的胚胎早期⁶。包括：

1) 三羧酸循环相关的基因：包括三羧酸循环过程关键酶编码基因：如琥珀酸脱氢酶（succinate dehysrogenase，SDH）复合物基因 SDHA/B/C/D/AF2、FH、SLC25A11、GOT2、MDH2 等。其中，SDHB 突变是目前最为明确的 PPGL 转移危险因素，其失活突变会导致 SDH 功能受损及致癌代谢物琥珀酸的堆积，进而抑制了 α-酮戊二酸依赖性双加氧酶的活性，包括脯氨酸羟化酶（如 PHD1/2）及 DNA/组蛋白去甲基化酶（如 TET1/2、KDMs）。前者在 VHL 介导的 HIFα 泛素化降解途径中发挥必要作用，其酶活性受抑制会导致 HIFα 稳定及其下游靶基因的转录激活，如 VEGFA、GLUT1 等，进而促进了血管生成和肿瘤侵袭⁵。去甲基化酶抑制将引发肿瘤全基因组高甲基化，主要发生在 CpG 岛位点。经典抑癌基因的高甲基化模式与 PPGL 恶性行为相关（如 p16、PTEN 等）⁷。其他引发假性缺氧和（或）高甲基化表型的基因突变也与转移风险增加相关，如 FH、SLC25A11、EPAS1 突变等。

2) HIF 信号通路相关基因，如 VHL、EPAS1、PHD1/2 等突变。

(2) 激酶信号通路（kinase signaling cluster）：通过激活丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，mTOR）的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶信号转导通路和蛋白质翻译激活的基因促进肿瘤生长，包括转染重排基因（rearranged during transfection，RET）、大鼠肉瘤基因（rat sarcoma gene，RAS）、神经纤维瘤病 1 型‌（neurofibromatosis type 1，NF1）、MYC 关联因子 X（myc-associated factor X，MAX）等基因和跨膜蛋白 127（transmembrane protein 127，TMEM127）、核组蛋白 H3F3A（H3 histone，family 3A，H3F3A）等致病因子。

(3) Wnt 信号通路（Wnt-altered cluster）：包括 CSDE1 体细胞突变以及与 Wnt 通路信号变化相关的 MAML3 融合体变异⁸。

(4) 不同基因突变的临床特点

1) VHL、RET、NF1、TMEM127 或 MAX 基因突变常见于 PCC 患者，且多为双侧肾上腺受累。RET 基因突变见于多发性内分泌腺瘤病 2 型（multiple endocrine neoplasia type 2，MEN2）型患者；SDHB 和 FH 基因突变提示为转移性 PGL。有 RET 和 NF1 基因突变的 PCC 主要分泌肾上腺素（epinephrine，E），而 VHL、SDH 亚型突变的 PPGL 则分泌去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）。有 SDH 各亚型基因突变的患者多发生头颈部及交感神经性 PGL。

2) 多项研究表明，对于 PCC 合并 PGLs 患者，其基因突变率可能更高，相关的突变基因包括 RET、VHL、SDHB、SDHD 等^9-10。

3) 研究发现，截断突变（无意义突变、移码突变、初始丢失突变）容易导致多灶性 PPGLs，包括头颈部 PGLs、肾上腺外 PGLs 和 PCC，而错义突变通常引起单灶性病变¹¹。

2、其他

(1) 端粒酶激活及 α 地中海贫血/智力低下综合征 X 连锁（alpha-thalassemia/mental retardation syndrome X-linked，ATRX）失活突变是 MPP 的重要特征之一，且被明确为转移的危险因素^12-13。端粒酶逆转录酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）启动子区域突变、高甲基化、染色体重排或拷贝数目异常扩增导致 TERT 转录激活，而 ATRX 失活突变激活了端粒替代延长途径，两者通过不同的机制维持端粒长度，促进肿瘤细胞永生化¹³。

(2) 基因组：转移性 MPP 表现出更高的肿瘤突变负荷和微卫星不稳定性¹²。其他转移相关的基因组特征包含 MAML3 体系融合突变、5 号染色体扩增及体细胞拷贝数目变异增加等¹²。此外，microRNA 介导的转录后调控也在 PPGL 转移中发挥作用¹⁴。