弥散性血管内凝血

感染性疾病约占 DIC 的 30%~36%，主要包括细菌感染和病毒感染²。

1、细菌感染

含内毒素的革兰阴性菌败血症引起的 DIC 最多见，如脑膜炎球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、阴沟杆菌、克雷伯杆菌、痢疾杆菌、肺炎杆菌等。其次革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、产气荚膜杆菌等²。

2、病毒感染

常见的病毒性疾病有病毒性肝炎、流行性出血热、水痘、麻疹、风疹、单纯疱疹、病毒性心肌炎、传染性单核细胞增多症等²。

3、其他

斑疹伤寒、羌虫病、粟粒性结核、疟疾、黑热病、钩端螺旋体病、组织胞浆菌病、阿米巴病、急性血吸虫病等²。

恶性肿瘤约占 DIC 病因的 25%。如急性白血病、淋巴瘤等血液肿瘤，其他实体瘤最多见于肺癌、胰腺癌、前列腺癌、卵巢癌及肝癌等²。

文献报道差异较大，在 4%～21% 之间。产科 DIC 的发生率约占分娩总数的 0.1%，是产科大出血及产妇死亡的主要原因之一。见于羊水栓塞、感染性流产、死胎滞留、妊娠期高血压症、子宫破裂、胎盘早剥、前置胎盘等²。

手术及创伤占 DIC 的 1%～15%。富含组织因子（tissue factor，TF）的器官如脑、肺、前列腺、胰腺、子宫及胎盘等因手术及创伤释放 TF，诱发 DIC。大面积烧伤、严重挤压伤、骨折及毒蛇咬伤也易致 DIC。近年广泛开展的器官移植更是其常见并发症²。

医源性疾病占 DIC 的 4%～8%。主要与某些药物、大型手术、肿瘤放化疗以及医疗过程中的意外有关²。

如感染性休克、恶性高血压、巨大血管瘤、肺源性心脏病、心肌梗死、感染性或非感染性血栓性心内膜炎、肺栓塞、急性呼吸窘迫综合征、急性坏死性胰腺炎、急性出血性坏死性肠炎、重症肝炎、急性肾小管坏死与肾皮质坏死、急性肾炎、溶血性贫血、血型不合输血、糖尿病酮症酸中毒、重症甲状腺功能亢进、系统性红斑狼疮、多动脉炎、急性血管炎、中暑、一氧化碳中毒等²。

根据严重程度和分期，DIC 被分为非显性（早期）DIC 和显性（失代偿期）DIC⁴。失代偿期一般可分为两种表型，包括血栓形成型和出血表现型，这两种类型均可发展为消耗性凝血病⁵。

1、血栓形成型 DIC

(1) 脓毒症相关性 DIC

脓毒症是导致 DIC 的最常见基础疾病。目前认为凝血系统激活和微血栓形成是宿主对感染的重要反应⁶，该型死亡率较高，可查看「脓毒症并发弥散性血管内凝血」。

(2) COVID-19 相关性 DIC

COVID-19 与大血管、微血管血栓形成均有关⁷。在疾病早期，血栓形成主要位于肺部微血管，造成通气-灌注比例失衡，导致低氧血症⁸。然而，随着病情的进展，它可能会向全身扩散，患者可能会继发细菌感染和全身凝血障碍⁸。

(3) 产科 DIC

虽然其临床表现类型主要是出血，但一些产科急症，如胎盘早剥、羊水栓塞和子痫前期，也可能并发血栓形成⁹，可查看「妊娠期弥散性血管内凝血」。

(4) 中暑相关性 DIC

中暑经常并发 DIC。高热直接影响凝血和纤溶；炎症的激活和细胞损伤是中暑相关性 DIC 的主要原因。

2、出血型 DIC

(1) 创伤相关性 DIC

对于创伤性凝血病（trauma-induced coagulopathy，TIC）的认识长期以来存在争论。有学者认为 TIC 与 DIC 二者病理生理学存在明显差异；也有学者认为 TIC 是 DIC 的一种出血类型。

(2) 出血型产科 DIC

与血栓型产科 DIC 不同，围产期出血导致的血小板和凝血因子消耗可引起危及生命的大出血。子宫收缩乏力持续出血、阴道/宫颈裂伤以及子宫破裂伴大量出血是产后大出血的代表性原因¹⁰。

(3) 其他出血类型 DIC

1) 急性白血病经常并发 DIC，急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL）的 DIC 发生率高达 100%，急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）和急性髓细胞白血病（acute myeloid leukemia，AML）的 DIC 发生率在 8.5% 到 25% 之间。APL 的临床特征以出血为主，而血栓形成也常见于 ALL 和 AML。

2) 埃博拉出血热和马尔堡出血热等病毒性出血热在晚期通常伴有严重的凝血功能障碍¹¹。

3) 登革出血热等伊蚊传播的病毒性疾病和严重发热伴血小板减少综合征等蜱传播的病毒性疾病，因为气候变化会导致这些疾病的广泛传播¹²。

4) 蛇毒是一种历史悠久的生物物质，至今仍在世界范围内造成问题，即蛇毒诱发的消耗性凝血病¹³。最相关的促凝血毒素是金属蛋白酶，可激活凝血酶原、V 因子、X 因子或凝血酶样酶¹³。除此以外，透明质酸酶、胶原酶、蛋白酶和磷脂酶会导致各种临床毒素综合征，包括毒液引起的与持续出血相关的消耗性凝血病¹⁴。

凝血功能障碍是 DIC 最常见的病理生理变化，通常可以分为初发高凝期、消耗性低凝期、继发性纤溶亢进期。

1、初发高凝期

以血小板活化、黏附、聚集并释放大量血小板因子、凝血酶及纤维蛋白形成为主要特征。该期一般持续时间较短，血小板与凝血因子尚未大量消耗，纤溶亢进也不明显，故血浆纤维蛋白（原）降解产物（fibrin degradation product，FDP）不会显著增多。但患者凝血时间常明显缩短，采血容易凝固²。

2、消耗性低凝期

由于高凝期血管内微血栓广泛形成，纤维蛋白原、血小板、凝血酶原、凝血因子的大量消耗以及纤溶酶对凝血因子的降解，血栓形成过程逐渐减弱，血液凝固性降低，患者表现为广泛而严重的出血倾向，并进一步加重微循环衰竭。该期持续时间较长²。

3、继发性纤溶亢进期

多见于 DIC 后期，也可与低凝期同时存在。该阶段随着血管内血栓形成、大量血小板和凝血因子消耗以及抗凝机制代偿性增强，纤溶亢进成为 DIC 病理生理过程中的主要特征。患者常表现为广泛而严重的出血倾向，出现不可逆性器官功能衰竭。血液呈明显低凝状态，凝血时间显著延长甚至完全不能凝固，血小板、凝血因子水平低下，FDP 显著增高，多种纤溶试验提示纤溶功能亢进²。

凝血系统活化是 DIC 发病的重要组成部分。TF 即凝血因子Ⅲ（coagulation factor Ⅲ，FⅢ）的表达增加是 DIC 凝血起始的共同途径，TF 暴露于循环血液中可引发后续一系列凝血反应。

1、感染性疾病中，血液中单核细胞是最主要的 TF 来源。单核细胞上的模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs）可识别多种类型的 PAMPs 及 DAMPs，或通过免疫球蛋白 Fc 受体识别抗原-抗体复合物诱导 TF 的表达。同时，炎症小体等免疫传感器的活化促进 TF 从焦亡细胞的释放，导致 TF 的广泛传播。此外，血管内 TF 的表达还可通过蛋白酶活化受体（protease activated receptors，PARs）、补体介质及 p-选择素介导的血栓炎症信号进一步放大。

2、恶性肿瘤中，凝血的启动依赖源于恶性细胞或癌源性微粒的 TF，同时 TF 表达增加还有助于肿瘤的进展和转移。此外，一些肿瘤还会表达一种称为癌症促凝剂的半胱氨酸内肽酶，直接激活凝血因子 FX，破坏止血。

3、DIC 在部分创伤及产科疾病患者中也有发生。创伤相关凝血功能障碍主要是由创伤后血管周围 TF 暴露引发，并通过 DAMPs 和感染进一步放大，导致凝血酶生成，血小板活化和纤溶功能障碍；在妊娠与产科手术中一般是由于胎盘早剥、羊水栓塞等导致 TF 从胎盘泄露到母体循环进而引发母体凝血出现微血管血栓。

1、在凝血级联过程中，凝血酶被认为是疾病相关 DIC 发病的中心因素，也是内外源凝血途径的共同过程¹⁵。一方面，各种来源的 TF 会激活 FⅦ和 FⅩ，通过外源性途径诱导凝血酶的生成；另一方面，血管壁受损后胶原暴露，可在 PAMPs、DAMPs、病原体等表面激活 FⅫ，通过内源性途径诱导凝血酶的生成，触发凝血。

2、除血栓形成外，凝血酶还在机体中参与炎症免疫、细胞黏附、血小板活化等多个过程，共同构成复杂的凝血—炎症网络。凝血酶可与内皮或血小板表面的 PAR-1 结合激活内皮细胞炎症信号，还可引发内皮细胞 Weibel-Palade 小体及血小板脱颗粒，释放 p-选择素和血管性血友病因子冯·维勒布兰德因子（von Willebrand Factor，vWF），诱导促炎分子和细胞黏附分子的表达，放大机体炎症并促进微血管血栓形成。

3、凝血酶的活化过程也会受到天然抗凝途径的调节，主要包括组织因子途径抑制因子（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）、活化蛋白 C（activated protein C，APC）、抗凝血酶（antithrombin，AT）及血管内皮的调节¹⁶。

(1) TFPI 是一种血浆丝氨酸蛋白酶抑制剂，可与 TF-FⅦa 结合形成复合物从而在起始阶段直接抑制凝血酶的生成。而在 DIC 患者中，TFPI 显著失衡，失去对凝血酶的抑制作用而诱发凝血级联反应；

(2) APC 是机体一种重要的抗凝、抗血栓蛋白，可水解灭活 FVa 和 FⅧa 或通过蛋白 S 增强抗凝血酶—凝血酶的结合作用而发挥强抗凝作用。但在 DIC 中，APC 合成减少、降解增强，丧失抗凝作用；

(3) AT 是一种循环的蛇形蛋白，它可以抑制所有的凝血丝氨酸蛋白酶，同时可减少 TF 和促炎细胞因子的产生。在 DIC 中，患者血浆 AT 水平因凝血功能消耗及可能的血管渗漏而降低，从而引发不受控制的凝血功能障碍；

(4) 血管内皮是另一个重要的抗血栓系统，其释放 NO 和前列环素以增强血管腔的抗凝作用。但在 DIC 条件下，内皮细胞表达 TF 和黏附分子并释放 vWF 和 FⅧ，诱发血栓形成及凝血障碍。

1、DIC 是一种全身性炎症反应综合征的常见并发症，由潜在疾病引起的全身炎症反应扩散从而导致的机体凝血-抗凝失衡，是发生 DIC 的一个重要因素。目前炎症和凝血之间的相互作用网络已被广泛研究。DIC 中炎症对凝血的调节主要通过肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、白细胞介素 1（interleukin-1，IL-1）和 IL-6 等促炎细胞因子实现，这些细胞因子不仅可作为促凝剂存在，还能在多个凝血环节中发挥作用，如下调生理性抗凝机制、损伤内皮细胞及纤溶调节等。另一方面，凝血对炎症的反向调节主要表现为激活的凝血成分与细胞受体相互作用而引发促炎或抗炎反应¹⁷。

2、血小板的活化在 DIC 的发展中也起着关键作用。相关证据充分表明，DIC 中血小板的活化增加是通过与活化的内皮细胞相互作用以及凝血酶对血小板的直接作用而发生的，活化的血小板可通过表达 p-选择素进一步促进单核细胞 TF 表达及纤维蛋白的形成，并协调血小板与白细胞和血管壁的黏附¹⁸。此外，炎症诱导内皮损伤释放出的大量 vWF，是 DIC 中血小板—血管壁相互作用增加的另一个关键因素。vWF 是一种急性期因子，在全身炎症通路激活时上调并释放，不仅可作为血小板和内皮细胞之间的重要配体，还可增加微循环中血小板黏附聚集，导致血栓性微血管病变¹⁹。

1、除凝血系统的活化外，DIC 通常还伴随着全身免疫系统的激活，并存在广泛的凝血—免疫系统相互作用。除单核细胞外，包括中性粒细胞、血小板和血管内皮细胞在内的其他细胞也可被 TF 激活，成为血栓发病机制的重要贡献者。其中，NETs 具有高度的细菌原性、血栓前性和细胞毒性，是先天免疫防御系统中的核心²⁰。NETs 通过内外源 2 种凝血途径放大凝血障碍，一方面 NETs 的组分组蛋白和核小体可以进一步放大凝血酶的生成，促炎细胞因子 TNF，IL-1 和 IL-6 可促进 TF 表达介导凝血；另一方面，NETs 释放的细胞游离 DNA 可诱发接触激活和内源性凝血机制，共同促进微血管血栓形成。

2、补体是一个复杂的蛋白质网络，是人体中重要的天然防御系统。在 DIC 进程中，补体系统和凝血通路通过双向交叉对话进一步加速血栓前活性。这一过程主要有具生理性促凝作用的补体介质参与其中，如过敏性毒素 C3a、C4a、C5a，调理素 C3b 和末端补体复合体 C5b-9，也称膜攻击复合体（membrane attack complex，MAC）的中间体²¹。其中 C3a 可激活血小板和白细胞；C4a 可通过增加 PAR-1 和 PAR-4 信号传导来增加内皮细胞的通透性；C5a 是白细胞的一种有效的引诱剂和激活剂，也是单核细胞 TF 和内皮细胞纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）表达的激活剂。调理素 C3b 有助于病原体、细胞碎片、循环红细胞和血小板的调理吞噬作用，从而导致血小板减少和细胞外溶血。补体激活的下游 C5b 与 C6、C7、C8、C9 分子结合形成 C5b-9，C5b-9 插入质膜促进血栓前微泡从血管内皮细胞脱落并使细胞膜上形成胞蚀孔，诱导宿主器官发生菌蚀或细胞死亡。此外，C5b-9 还可激活血小板，导致血小板聚集、负离子磷脂暴露、脱粒并诱导单核细胞 TF 表达释放，传播 DIC 的高凝状态。

1、纤溶系统是 DIC 中血栓形成的另一个关键调节因子，纤溶功能紊乱被认为是 DIC 发展后期的关键反应。正常生理状况下，内皮细胞通过产生组织型纤溶酶原激活物（tissue plasminogen activator，tPA）和 PAI-1 来平衡纤溶功能，避免血栓的形成。然而在疾病状态下，机体纤溶系统继发性抑制或亢进可导致微血栓大量生成或出血等症状。

2、感染性疾病相关 DIC 中纤溶系统的特点是纤溶抑制，持续过量的 PAI-1 会使凝血-纤溶系统失衡而促进了组织微循环中血栓的形成，具有抑制病原体扩散和组织愈合的作用，但同时也会诱发微循环紊乱等不利的影响。研究报道显示，PAI-1 水平的升高与脓毒症凝血功能障碍、多器官衰竭和死亡率相关，是预后不良的一个有效标志²²。

3、在急性早幼粒细胞白血病中纤溶系统表现亢进，机体 tPA 高表达、PAI-1 低表达激活纤溶酶原而显示出高纤溶表型，造成纤维蛋白原溶解及凝血因子分解，最终导致出血²³。基于上述研究，凝血和纤溶系统的平衡有望成为未来药物开发的方向。