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发热待查

文献评审 2026-05-27·最新修订 2026-06-05
  • 徐庆年审核专家
    传染科 上海市公共卫生临床中心
  • 王文审核专家
    传染科 中国医科大学附属第一医院

基础知识

定义

发热待查（fever of unknown origin，FUO）的定义随临床诊疗水平发展而逐渐演变，但其核心特征为发热时间长、体温超过特定阈值、经过初步检查仍未能明确病因。结合国内外指南及临床实践，将 FUO 分为经典型发热待查与特殊人群发热待查。特殊人群发热待查进一步分为住院患者的发热待查和免疫缺陷相关发热待查1。近年来，临床还引入了不明原因炎症（inflammation of unknown origin，IUO）作为 FUO 的平行概念，主要针对伴有全身炎症证据但未达到发热标准的患者，因两者在病因谱和诊断流程上具有高度重叠，常共同讨论2-3。本文内容主要涉及成人发热待查；儿童发热详细内容参考「发热待查（儿童）」。

经典型 FUO

1、经典型 FUO：无免疫缺陷的患者，持续发热 3 周以上，至少 3 次口腔体温＞38.3℃（或至少 3 次体温在 24 小时内波动＞1.2℃），经过至少 1 周系统的检查仍不能确诊的一组疾病。系统检查包括血常规、尿常规、粪便常规+隐血、肝功能、肾功能、电解质、炎症标志物（C 反应蛋白、降钙素原和血沉）、血培养、胸部影像学（CT）和腹部（肝、胆、胰、脾、肾）影像学（B 超、CT/MRI）。
2、IUO：免疫功能正常的患者，体温＜38.3℃，超过 3 次测量 C 反应蛋白升高（CRP＞30 mg/L）和/或红细胞沉降率加快（男性 ESR>年龄/2；女性 ESR>（年龄+10）/2），持续 3 周以上，经过超过 3 次门诊随访或 3 天住院详细检查后仍无法明确诊断3-5。

住院患者 FUO

1、住院患者 FUO：无免疫缺陷的非发热患者，入院 48 小时后发热超过 3 天，至少 3 次口腔体温＞38.3℃（或 24 小时内至少 3 次体温波动＞1.2℃）。
2、该类患者的诊疗需尽快完善院内感染常见病原谱检查。其次应关注脑损伤、血栓栓塞事件、药物热等非感染性发热。通常不评估少见感染、自身免疫疾病和肿瘤。

免疫缺陷相关 FUO

1、免疫缺陷相关 FUO 包括原发性免疫缺陷和获得性免疫缺陷两类。该类患者需警惕与免疫功能缺陷相关的机会性感染及肿瘤。
2、原发性免疫缺陷相关 FUO 由先天遗传性免疫系统缺陷引起，发病率低，多在婴幼儿期或儿童期出现。
3、获得性免疫缺陷相关 FUO 由其他疾病或医疗干预措施导致的免疫系统功能暂时或持续下降，可发生于任何年龄，包括：实体器官移植或造血干细胞移植受者、粒细胞缺乏患者、低丙种球蛋白血症患者、未控制的 HIV 感染者（CD4+T 淋巴细胞计数＜200/µL）/AIDS 患者，以及发热开始前 3 个月内接受免疫抑制剂或生物制剂治疗的患者6。

病因

经典型 FUO 病因

引起经典型 FUO 的病因超过 200 种，可以归纳为以下 4 类：感染性疾病、肿瘤性疾病、非感染性炎症性疾病、其他疾病（见表 1）7-11。
表 1 引起经典型 FUO 的部分疾病1
类别常见疾病少见疾病罕见疾病
感染性疾病
细菌性肺外结核感染（肝脏、肾、骨、中枢）、细菌性脓肿（腹腔、盆腔、中枢）、感染性心内膜炎、牙源性感染、肾盂肾炎、非结核分枝杆菌感染、李斯特菌、布鲁菌病、军团菌病、伤寒、副伤寒、诺卡菌病、化脓性鼻窦炎、感染性动脉瘤等化脓性门静脉炎、植入物感染、耶尔森氏菌、慢性脑膜球菌血症、淋病、放线菌病、脊柱骨髓炎、埃利希体病等化脓性颈静脉炎、纵隔炎、主动脉肠瘘、兔咬热（念珠状链杆菌感染）、黄色肉芽肿性尿路感染、性病性淋巴肉芽肿、Whipple 病、小螺菌感染等
真菌性曲霉病、念珠菌病、隐球菌病、耶氏肺孢子菌肺炎、马尔尼菲蓝状菌、毛霉菌病等组织胞浆菌病、芽生菌病、孢子丝菌病、球孢子菌病、糠秕马拉色菌病感染等接合菌病、副球孢子菌病等
病毒性 EB 病毒感染、巨细胞病毒感染（常见免疫抑制人群）肾综合征出血热、梅毒狂犬病
寄生虫性阿米巴病、弓形虫病、疟疾、包虫病、肝吸虫病、利什曼病等巴贝虫病、血吸虫病等旋毛虫病、类圆线虫病、锥虫病等
其他鹦鹉热、支原体、衣原体、立克次体病（如恙虫病）莱姆病、Q 热、钩端螺旋体病猫抓病、虱传回归热、蜱传回归热、巴尔通体病
非感染性炎症性疾病
自身免疫性疾病系统性红斑狼疮、ANCA 相关性血管炎、颞动脉炎/风湿性多肌痛、皮肌炎/多肌炎、白塞病、强直性脊柱炎、自身免疫性肝炎、混合型结缔组织病、干燥综合征、反应性关节炎、风湿热等结节性多动脉炎，Takayasu 动脉炎，复发性多发性软骨炎，结节病，荨麻疹型血管炎、过敏性血管炎、Churg-Strauss 综合征（变应性肉芽肿性炎血管炎）、抗磷脂综合征、冷球蛋白血征、Felty 综合征（关节炎-粒细胞减少-脾大综合征）等Vogt-Koyanagi-Harada 综合征（小柳原田综合征/葡萄膜大脑炎综合征）等
自身炎症性疾病成人 still 病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、噬血细胞综合征、痛风等假性痛风、Sweet 综合征、复发性特发性心包炎等家族性地中海热 a、PFAPA 综合征（周期性发热-阿弗他口炎-咽炎-淋巴结炎）a、冷卟啉相关周期热综合征 a、TRAPS（肿瘤坏死因子受体相关周期热）a、HIDS（高 IgD 伴周期热综合征）a、PAPA 综合征（无菌性化脓性关节炎、坏疽性脓皮病、痤疮综合征）a、Blau 综合征（早发肉芽肿关节炎、眼葡萄膜炎、皮疹）a、DIRA（IL-1 受体拮抗剂缺乏）a、SAPHO 综合征（滑膜炎、痤疮、骨质增生、骨髓炎）、Schnitzler 综合征（慢性荨麻疹、发热、骨关节疼痛、淋巴结肿大）、VEXAS 综合征（空泡-E1 酶-X 连锁-自身炎症-体细胞）等
肿瘤性疾病
血液系统恶性疾病淋巴瘤、白血病、骨髓增殖性肿瘤（MPN）、多发性骨髓瘤、浆细胞瘤等Castleman 病（浆细胞型/多中心型）、骨髓纤维化、淀粉样变等POEMS 综合征（多发性周围神经病、脏器肿大、内分泌障碍、M 蛋白、皮肤病变综合征）、系统性肥大细胞增生征等
实体恶性肿瘤肝和中枢神经系统转移瘤、肾细胞癌、肝癌、结肠癌、胰腺癌、乳腺癌、中枢神经系统肿瘤等
良性肿瘤肾上腺样瘤等肝海绵状血管瘤、心房黏液瘤、血管平滑肌瘤等
其他
急性播散性脑脊髓炎、药物热、亚急性甲状腺炎、伪装热、过敏性肺炎，中枢性发热、亚急性坏死性淋巴结炎等肾上腺功能不全、动脉瘤、Mollaret 动脉综合征（无菌性脑膜炎）、Caroli 病（先天性肝内胆管扩张症）、复杂性局灶性癫痫持续状态、外源性过敏性肺泡炎、肺栓塞、无菌性骨关节炎、坏疽性脓皮病、葡萄膜炎综合征、血肿等周期性中性粒细胞减少征、原发性甲状旁腺亢进征、腹膜后纤维化、外胚层发育不全无汗征、Erdheim-Chester 病（脂质肉芽肿病）、Fabry 病（弥漫性体血管角质瘤）、戈谢病（葡萄糖脑苷脂贮积病）、Hamman-Rich 综合征（急性间质性肺炎）、Rosai-Dorfman 病（窦组织细胞增生伴巨大淋巴结病）、血栓病、炎性假瘤、线性免疫球蛋白 A 皮肤病、肌强直性营养不良、心肌损伤综合征、硬化性肠系膜炎等
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FUO：发热待查；a：多发于儿童。
1、感染性疾病（infectious disease，ID）
感染性疾病一直是引起发热待查的最主要的原因之一，以细菌感染占多数，病毒次之11-12。部分感染引起的 FUO 病例见图 1。
图 1 感染引起的 FUO 病例举例
图片预览
(1) 细菌感染
1) 结核病是 FUO 最常见的感染性原因之一。在关于 FUO 的 35 项研究中，有 32 项研究至少诊断出 1 例患者患结核病13。
2) 约有 38% 的惠普尔病患者出现发热，且通常伴有关节痛或关节炎、腹泻和体重减轻。
3) 伤寒和非伤寒的沙门血清型可引起菌血症和 FUO，并可并发真菌性动脉瘤。其他细菌感染（例如感染性心内膜炎，特别是培养结果阴性的心内膜炎）和深部感染（例如脓肿和前列腺炎）是我们知晓已久的 FUO 相关疾病14。
(2) 病毒感染
1) 发热可单独出现，也可伴有转氨酶水平升高或血液学异常；伴有血液学异常的发热最常见于 EB 病毒（epstein-barr virus，EBV）血症。
2) 传染性单核细胞增多症的临床表现可能因年龄而异。因此，对于所有 FUO 患者都应考虑单核细胞增多症，不论其年龄大小。
3) 动物源性病毒是 FUO 的一个考虑因素，尤其是伴有脑膜脑炎时。
4) 在中国的一项研究中，报道通过血浆聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）检测法，研究者在 1/3 的 FUO 患者中检测出人类疱疹病毒，包括分别在 15.1%、9.7%、14.0% 和 4.8% 的患者中检测出巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV）、EBV、人类疱疹病毒 6 型（human herpesvirus 6，HHV-6）和人类疱疹病毒 7 型（human herpesvirus 7，HHV-7），10.2% 的患者同时感染不同病毒15。
(3) 真菌感染
地方性真菌病（组织胞浆菌病、芽生菌病、球孢子菌病和副球孢子菌病）在有免疫能力和免疫能力低下的宿主中可能均与 FUO 相关，其中主要发生于免疫能力低下人群的马尔尼菲蓝状菌病除外16。
(4) 其他感染
约有一半的人类病原体是通过媒介传播或动物源性的病原体，而这些感染通常表现为 FUO17。
更多详细内容参照「发热待查（感染性）」
2、非感染性炎症性疾病（non infectious inflammatory disease，NIID）
(1) 该组疾病主要包括自身免疫性疾病（Autoimmune Disease，ADs）和自身炎症性疾病（Autoinflammatory Disease，AIDs）。其中 AIDs 虽属于原发性免疫缺陷，且涉及固有免疫反应异常。但是在未完善基因组检测前，常是经典型发热待查需要鉴别的疾病。
1) 狭义 AIDs：指基因突变引起固有免疫失调的单基因遗传病，相对罕见。2022 年国际免疫学会联合会将自身炎症性疾病分为Ⅰ型干扰素病、炎症小体病（如家族性地中海热、NLRP3 相关 AIDs 等）和非炎症小体病[如肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合症（Tumor Necrosis Factor Receptor–Associated Periodic Syndrome，TRAPS）]三种，共包括了五十六种疾病18-19。
2) 广义 AIDs：不仅包括单基因疾病，还包括了一些以前被认为是自身免疫性疾病的多基因病，如周期性发热-阿弗他口炎-咽炎和淋巴结炎（Periodic Fever，Aphthous Stomatitis，Pharyngitis，and Adenitis，PFAPA）、全身型幼年特发性关节炎（sJIA）、成人斯蒂尔病（Adult-Onset Still's Disease，AOSD）、白塞病、克罗恩病和银屑病20-21。
(2) 不同年龄的 NIID 病因分布有差异。年轻患者中，成人 still 病、系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）等常见病因；而老年发热待查患者中，风湿性多肌痛／颞动脉炎等的发病率日渐上升。值得注意的是，类风湿关节炎等非感染性炎症性疾病虽为该类型疾病中的常见疾病，但由于这些疾病症状典型，诊断较为简单，在发热待查患者中所占比例较小。自身炎症疾病和自身免疫疾病占 FUO 病例的 5%～32%22-25。
更多详细内容参照「发热待查（非感染性）」
3、肿瘤性疾病
FUO 患者中 10%~20% 为肿瘤性疾病，血液系统肿瘤、实体肿瘤中的肾上腺肿瘤、胃肠道肿瘤（尤其是结直肠肿瘤）和中枢系统肿瘤较为常见1。生成致热细胞因子或自发性肿瘤坏死（伴或不伴继发感染）可能是大多数癌症相关发热的基础原因26。
更多详细内容参照「发热待查（肿瘤性）」
4、其他疾病
约占 5%~15%，包括亚急性甲状腺炎、坏死性淋巴结炎、药物热、伪装热（Paraneoplastic Fever/Factitious Fever）、肉芽肿性疾病、栓塞性静脉炎、溶血发作、隐匿性血肿、中枢性发热等。
(1) 近 1/3 的药物热是由抗生素引起，最常见的是 β-内酰胺类抗生素27。
(2) 药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身性症状是一种以重度皮疹、发热、内脏受累、淋巴结肿大、嗜酸性粒细胞增多和非典型淋巴细胞增多为特征的疾病。
(3) 高热药物综合征（例如 5-羟色胺综合征和神经阻滞剂恶性综合征）可能是药物的特发性或已知副作用。5-羟色胺综合征是由刺激 5-羟胺受体中 5-羟色胺家族的药物引起28。

住院患者 FUO 病因

此类患者为住院病房或重症监护患者，主要病因包括感染性病因和非感染性病因。其中感染是住院 FUO 的最常见原因。
1、感染性病因包括：院内感染与术后感染、医疗器械相关感染、隐匿部位感染。
2、非感染性病因包括：药物热、血栓栓塞性事件、脑损伤、其他非感染性炎症（例如血肿吸收热）29。

免疫缺陷相关 FUO 病因

1、免疫缺陷相关 FUO 病因主要包括机会性感染（如细菌、病毒、真菌、寄生虫、结核分枝杆菌和非结核分枝杆菌）、肿瘤、药物反应、自身免疫性疾病。其中感染性病因与免疫缺陷的具体类型密切相关。原发性免疫缺陷的发病率较低且多发于婴幼儿及儿童期，具体病因可参考「发热待查（儿童）」。。
2、获得性免疫缺陷可见于各年龄段患者，常见致热性感染病原体谱系参见表 2。
表 2 获得性免疫缺陷患者 FUO 的分类定义及常见病因1
患者类型定义发热病因
实体器官移植/造血干细胞移植受者接受移植术后且持续使用免疫抑制剂，口温>38.3℃（或体温 24 小时内波动>1.2℃），发热>3 天
  • 移植前：与粒细胞缺乏发热待查的原因相似
  • 移植后早期阶段：植入本身、机会性疱疹病毒感染、腺病毒感染、超急性 GVHD、感染性肺炎、特发性肺炎综合征
  • 移植后的后期阶段：多种原因，包括肿瘤复发；免疫重建在大约 24 个月内未完全恢复，患者在此期间仍有感染风险
低丙种球蛋白血症患者已经存在低丙种球蛋白血症的患者，发热超过 3 天，口腔测体温>38.3℃（或体温 24 小时内波动>1.2℃）
  • 感染性疾病（如肺炎链球菌、肠道病毒、耶氏肺孢子菌肺炎）、自身免疫病（如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮）、肿瘤（如淋巴瘤）及药物热
  • 细菌和机会性感染最常见
粒细胞缺乏患者中性粒细胞计数<0.5×109/L，发热超过 3 天，口腔测体温>38.3℃（或体温 24 小时内波动>1.2℃），且体液标本经培养>48 小时结果为阴性
  • 主要是感染，但仅有 40%~60% 可明确病原菌
未控制的 HIV 感染者（CD4+T 淋巴细胞计数<200/µL）/AIDS 患者CD4+T 淋巴细胞计数<200/µL 的 HIV 感染者者或 AIDS 患者，若为住院患者，发热超过 3 天；若为门诊患者，发热超过 3 周，口腔测体温>38.3℃（或体温 24 小时内波动>1.2℃）
  • HIV（原发感染）、结核或非结核分枝杆菌病、HHV-8 感染（例如卡波西肉瘤、原发性渗出性淋巴瘤、卡波西肉瘤、疱疹病毒炎性细胞因子综合征）、耶氏肺孢子菌肺炎、巨细胞病毒感染、淋巴瘤、弓形虫病、隐球菌病、地方性真菌病
  • 免疫重建炎症综合征
免疫抑制治疗患者在发热前 3 个月内接受生物制剂治疗（如抗肿瘤坏死因子、单克隆抗体、免疫检查点抑制剂、CAR-T 治疗等）或在 3 个月内使用免疫抑制药物（如糖皮质激素）超过 2 周，出现发热超过 3 天，口腔测体温>38.3℃（或体温 24 小时内波动>1.2℃）
  • 自身炎症反应、感染接受抗 TNF-α 疗法的患者可能出现李斯特菌病、带状疱疹和肉芽肿性感染
  • 使用利妥昔单抗与支原体和侵袭性脲原体感染引起的骨关节感染相关
  • 阻断 T 细胞抑制信号并增强对肿瘤的免疫应答的检査点抑制剂疗法可能因自身反应而导致各种炎症反应，包括不伴有感染的发热、器官炎症、皮疹和腹泻
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FUO：发热待查；GVHD：移植物抗宿主病；HIV：人类免疫缺陷病毒；AIDS：获得性免疫缺陷综合征；HHV：人类疱疹病毒；CAR-T：嵌合抗原受体 T 细胞；TNF：肿瘤坏死因子。

流行病学

1、据估计，FUO 约占医院总入院人数的 1.5%～2%。FUO 的估计死亡率差异较大，范围从低于 10% 到超过 30%30。
2、感染性疾病一直是 FUO 的最主要病因。近年来感染性疾病在发热待查中的比例有下降趋势，在经济发达地区，其比例已降至约 30%；但在中国的部分区域研究中，感染占比仍高达 50% 以上31-32。非感染性炎症性疾病（NIID）近年来占比有所上升，约占 10%～30%33-34。肿瘤性疾病占比约为 10%～20%1。
3、尽管医疗技术进步，仍有 7%～51% 的 FUO 案例最终无法明确病因4,35-36。

诊断

诊断要点：1、初始评估：①病史采集：详细询问持续时间、热程、热型伴随症状及关键线索。②体格检查：规范四次/日体温监测；入院常规体格检查应做到细致，并根据获得的病史有所重点检查（关键体检-疾病对应见表 7）。③辅助检查：根据病史和体检的结果完善辅助检查：第一阶段→非特异性项目（血常规+外周涂片、CRP/ESR/铁蛋白/LDH 等），病因诊断提示见表 8，第二阶段→PDC 引导下的特异性有创检查，针对
  • 诊断
    临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
  • 鉴别诊断
    同类疾病的相似点和鉴别点
  • 治疗
    治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
  • 其他
    控制目标 | 预后 | 预防等

    相关指南