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血小板增多症（儿童和青少年）

文献评审 2026-06-01·最新修订 2022-12-01

谈珍审核专家
小儿血液科上海交通大学医学院附属新华医院

基础知识

定义

血小板增多症被定义为血小板计数超过 450×10⁹/L^1-2。血小板计数在 450-700×10⁹/L 范围内为轻度血小板增多症，700-900×10⁹/L 范围内为中度，900-1000×10⁹/L 范围内为重度，而超过 1000×10⁹/L 为极重度血小板增多症³。

分类

儿童血小板增多症的分类如图 1 所示。

发病机制

原发性血小板增多症

血小板生成过程中调控失常的固有缺陷⁴，通常可以检测到与血细胞生成相关的基因的突变⁴。

1、遗传性原发性血小板增多症

遗传性原发性血小板增多症是由 THPO、MPL 以及 JAK2 基因（之一）的胚系突变引起的（见表 1）。

（1）MPL 基因

1）引起遗传性血小板增多症的最重要的 MPL 基因突变包括 MPL-P 106 L⁵、MPL-S 505 N⁶和 MPL-W 515 R 突变⁷，以及被称为巴尔的摩 MPL（MPL Baltimore）的多态性 MPL-K 39 N 突变⁸。

2）最近的一份报告表明，MPL-R 102 P 纯合性的致病突变可引起先天性无核细胞性血小板减少症（congenital amegakaryocytic thrombocytopenia，CAMT），而当该基因以杂合子形式出现时，可能又反过来会导致轻度血小板增多症^9-10。与由 MPL 基因功能获得性突变引起的遗传性血小板增多症相反，CAMT 的临床表现与胚系 MPL 基因功能丧失性突变有关^10-11，也有研究报道这种突变与再生障碍性贫血的相关性¹²。此外，能够诱发血小板增多症的多种 MPL 基因突变在临床表型和分子特征方面的差异也有研究报道。

3）研究表明，尽管会使 THPO 受体的糖基化和表面表达受到影响，但 MPL 基因功能获得性突变 P 106 L 可带来组成性、细胞因子非依赖性受体活性，并可使 THPO 血清水平升高^13-14。

（2）THPO 基因

已经报道有几种突变可以降低 THPO-mRNA 翻译的生理性抑制，导致该激素血清水平升高，进而引起血小板增多症^15-20。而与之相反，据报道 THPO 基因功能丧失性突变可能导致血小板减少症、再生障碍性贫血²¹，以及对骨髓移植无效的骨髓衰竭²²。

（3）JAK2 基因

1）无论是热点密码子 617 ，还是影响 JAK2 激酶和假激酶结构域的基因位点的胚系突变，均可引起先天性血小板计数升高²³。

2）JAK2 基因在密码子 617 处以胚系突变存在时可引起遗传性血小板增多症，而以体细胞突变形式发生时可引起 MPN^24-25。

表 1 遗传性血小板增多症（hereditary thrombocytosis，HT）中主要的胚系基因突变

THPO mRNA 中的核苷酸改变/MPL 或 JAK2 蛋白改变	突变基因的遗传方式（目前已经研究清楚的）	报道表型	补充说明
THPO 基因
G 516 T，位于 5′-非翻译区（untranslated regions，UTR）^15,26	常染色体显性遗传	HT 伴 THPO 血清水平升高远端肢体缺陷	生理性翻译抑制丧失 Graziano 等人将其称为 G 185 T 突变
内含子 3 剪接供体位点 c.13+1 G > C 突变^16-17,27-29	常染色体显性遗传	HT 伴 THPO 血清水平升高血管舒缩症状、血栓性症状和出血症状 AML 骨髓纤维化远端肢体缺陷多发性骨髓瘤 TMD	生理性翻译抑制丧失
内含子 2 剪接供体位点 T > C 突变¹⁸	常染色体显性遗传	HT 伴 THPO 血清水平升高	抑制性 5'-UTR 序列丢失和外显子 2 跳跃
5′-非翻译区鸟嘌呤缺失¹⁹	常染色体显性遗传	HT 伴 THPO 血清水平升高	突变位置被称为 3252 位点
内含子 3 中 A 到 G 突变⁴	常染色体显性遗传	THPO 血清水平升高
MPL 基因
K 39 N⁸	不完全外显的常染色体显性遗传	孤立性 HT	被称为巴尔的摩 MPL 大约 7%的非裔美国人该多态性基因为杂合子
R 102 P⁹	不完全外显的常染色体显性遗传	HT 伴 THPO 血清水平升高	据报道，以纯合子形式出现时可引起轻度血小板增多症（HT），而以杂合子形式出现时可引起 CAMT
P 106 L^5,13,30	常染色体隐性遗传	HT 伴 THPO 血清水平升高在纯合子个体中可发生出血事件	约 6%的阿拉伯人群是该突变基因携带者
S 505 N^6,31-32	常染色体显性遗传	HT 血栓栓塞事件骨髓纤维化	该基因突变也被报道存在于 MPN 中，但在 MPN 中为体细胞突变（见表 2）
W 515 R^7,33-34		HT	该基因突变也被报道存在于 MPN 中，但在 MPN 中为体细胞突变（见表 2）
需要进一步研究的 MPL 基因的胚系突变
R 321 W³⁵		ET 也可能发生 HT	据报道在 ET 和克隆性造血患者中以杂合子形式存在无 HT 家族史报告
V 285 E³⁵		PMF 也可能发生 HT	据报道在 PMF 和克隆性造血患者中以杂合子形式存在无 HT 家族史报告
JAK 2 基因
R 564 Q³⁶	常染色体显性遗传	HT，也可能发生 ET	影响外显子 13 中的假激酶结构域克隆性检测未能完全确定是否发生该基因突变
H 608 N³⁷	可能为不完全外显的常染色体显性遗传	HT	影响假激酶结构域
L 611 S³⁸		个案报道，可能为 HT	所报道的小儿病例没有 HT 家族史，考虑为新发突变该基因突变也被报道存在于 ALL、PV 中，但在这些疾病中为体细胞突变
V 617 I^25,39	常染色体显性遗传	HT 和 ET 3 例年龄>40 岁的患者发生血管事件	该基因突变也被报道可以体细胞突变的形式出现（见表 2）影响假激酶结构域突变位于外显子 14
V 625 F³⁵		ET/HT	已证实该突变具有功能获得性效应克隆性检测未能确定是否发生该基因突变无家族史报告
顺式作用元件中的 S 755 R/R 938 Q⁴⁰		HT	S 755 R 影响假激酶结构域， R 938 Q 影响激酶结构域。
T 875 N⁴¹		临床诊断为 ET，可能是 HT 一名携带胚系 JAK 2-T 875 N 突变基因的患者的家族中的一位成员在 51 岁时发生脑梗死，其基因突变情况未知	HT 家族史，但基因突变情况未知，克隆性检测未进行突变位于外显子 18
R 867 Q^40,42		HT，有人提出可进展为 PV	影响激酶结构域该基因突变也被报道存在于 ALL 中，但在 ALL 中为体细胞突变
R 938 Q^40,43		HT	在 1 例小儿 ALL 患者中发现该基因突变以体细胞突变形式发生，位于顺式作用元件中，同时伴有 S 775 R 突变（见上文）
对 MPN 易感的 JAK2 基因胚系突变
GGCC 或 46/1 单倍型^44-46		易于发生包括 ET 在内的 MPN	单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphisms，SNPs）组合，包括 JAK 2 基因的 3′区域
需要进一步研究的 JAK2 基因的胚系突变
G 335 D³⁵		与 ET 相关暂无 HT 报告	以杂合子形式存在于 1 例 ET 患者中未发现功能获得性效应
G 571 S³⁵		与 ET 相关暂无 HT 报告	以杂合子形式存在于 1 例 ET 患者中未发现功能获得性效应
F 556 V³⁵		HT/ET	具体突变形式并不确定，可能为可导致 HT 的胚系突变已证实该突变具有功能获得性效应
N 1108 S³³		HT/ET	该突变被报道为罕见的多态性，但在 1 例 ET 患者中以胚系突变的形式出现

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ALL：acute lymphatic leukemia，急性淋巴细胞白血病。AML：acute myeloid leukemia，急性髓系白血病。ET：essential thrombocythemia，原发性血小板增多症。CAMT：congenital amegakaryocytic thrombocytopenia，先天性无核细胞性血小板减少症。PMF：primary myelofibrosis，原发性骨髓纤维化。SNP：single nucleotide polymorphism，单个核苷酸多态性。TMD：transient myeloproliferative disease，一过性骨髓增生性疾病。

2、获得性原发性血小板增多症

获得性原发性血小板增多症以体细胞突变为特征，主要发生于几种多见于成人而儿童相对少见的髓系恶性肿瘤中。因此，目前关于其发病机制和临床管理的大部分知识都来源于对成年人的研究。可能与获得性原发性血小板增多症有关的疾病，如费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤（philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms，MPNs），费城染色体阳性慢性粒细胞性白血病（chronic myeloid leukemia，CML），MPN/MDS 伴环形铁幼粒细胞和血小板增多（难治性贫血伴环形铁幼粒细胞及血小板增多症，refractory anemia with ring sideroblasts with thrombocytosis，RARS-T）或 MDS 伴孤立性 del（5 q）综合征^4,47。

（1）BCR-ABL 1 阳性疾病

费城染色体阳性疾病的特征是 9 号和 22 号染色体易位，产生 BCR-ABL 1 融合基因和蛋白。因此，对 BCR-ABL 基因进行筛查是原发性血小板增多症的必要诊断步骤。

（2）BCR-ABL 1 阴性的MPN

1）费城染色体阴性骨髓增殖性肿瘤（philadelphia-negative myeloproliferative neoplasms，MPNs），即原发性血小板增多症（essential thrombocythemia，ET）、真性红细胞增多症（polycythemia vera，PV）和原发性骨髓纤维化（primary myelofibrosis，PMF）均是造血细胞谱系中某一谱系或多个谱系过度克隆增殖，受累患者可能会出现血栓性事件、出血、微血管功能紊乱以及向白血病转化或纤维化转化⁴⁸。

2）MPNs 的驱动因素包括 JAK2 基因突变，其中最重要的是外显子 14 中的 JAK2-V617F 突变^49-50（见表 2），CALR 基因外显子 9 突变^51-52（见表 3），以及 MPL 基因外显子 10 突变（尤其是密码子 515 的突变）^34,53（见表 4）（图 2）。此外，在大多数成人 ET 或其他 MPNs 的个案报道中还检测到了一些罕见的 MPL 基因突变³⁵（表 4）。

3）除了 JAK2 基因、MPL 基因和 CALR 基因之外，还有一些可影响 JAK2 调节因子的罕见突变，比如 LNK⁵⁴，以及许多其他位点的突变，包括 TET2⁵⁵、IDH 1/IDH2⁵⁶、ASXL1⁵⁷、CBL⁵⁸、IKZF1⁵⁹、SF3B1、U2AF1、TP53、EZH2 等突变^1,60-61。总体来说 MPN 家族聚集性的主要原因（主要突变基因）仍尚未完全清楚。

4）三阴性 ET

又称为三重野生型 ET，检测到编码钙网蛋白（calreticulin）的基因（CALR 基因）、血小板生成素受体（MPL）以及该受体的效应激酶 Janus 激酶 2（JAK 2）的基因三个热点基因中均未出现突变。

①主要针对成人三阴性 ET 的研究表明，在该组患者群体中也有一些可能携带常规基因突变筛查不进行检测的、类型非常罕见的 MPL 基因或 JAK 2 基因的突变^33,35。此外，还发现一些患者为多克隆性造血，并且可能没有受到真性 MPN 的影响³³。

②在儿童中，临床诊断为 ET 的三阴性，并因基因检测阴性被考虑为分子学病因不明的患者的比例似乎更高^62-63。

③由于 ET 本身被定义为克隆性疾病，因此患有 ET 但不具有克隆性的亚组患者可能代表了儿童血小板增多症的另外一种临床类型（该型儿童 ET 有其特异性的致病机制），或者所报告的患者可能已经长期受累于继发性血小板增多症。无论是上述两种情况中的哪一种，其临床管理都与真性 ET 的管理有所不同，例如，对于继发性血小板增多症，需要进行密切监测，而非侵入性的诊断和治疗⁶²。

（3）MPL 基因突变和 JAK2 基因突变既可发生于遗传性血小板增多症患者，也可出现于 MPNs 患者中，其中在 MPNs 患者中这两种基因突变是以体细胞突变的形式存在。有个案报道表明，携带已确定可导致遗传性血小板增多症的胚系突变的患者可进展为 MPN^41-42。由于 JAK 2 基因的体细胞突变在 MPNs 的发生中发挥核心作用，因此其胚系突变可能也使携带者具有向 MPNs 进展的倾向²³。在大多数发生聚集性 MPNs 的家族中（通常被称为“家族性 MPNs”），目前尚未明确发现致病突变^23,60，并且非致病突变依赖性遗传性血小板增多症群体发生 MPN 的风险尚不明确。

（4）更严重的骨髓恶性肿瘤

1）除费城染色体阴性 MPN 外，在其他儿童血液系统疾病中也发现了 MPL 基因的体细胞突变，包括原发性获得性再生障碍性贫血、MDS⁶⁴，儿童期急性巨核细胞白血病（acute megakaryoblastic leukemia，AMKL）等⁶⁵。

2）同样除了费城染色体阴性 MPN 之外，JAK 2 基因的体细胞突变也被报道广泛存在于其他疾病中，例如 21-三体儿童急性淋巴细胞白血病⁶⁶，成人急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）和 MDS/MPN⁶⁷伴环形铁幼粒细胞和血小板增多（myelodysplastic/myeloproliferative neoplasms with ring sideroblasts and thrombocytosis，MDS/MPN-RS-T）⁶⁸。

3）据报道，在散发骨髓增生性恶性肿瘤中，体细胞 THPO 基因功能获得性突变极为罕见²⁹。

表 2 原发性血小板增多症（essential thrombocythemia，ET）中 JAK2 基因主要的体细胞突变

外显子	蛋白改变	报道表型	补充说明
14	V 617 F^50,66-67	ET、PMF、PV，可进展为血液系统恶性肿瘤，如 AML、ALL	MPN 中最常见的体细胞突变，在成人 ET 病例中检出率约为 55% 影响假激酶结构域
14	V 617 I^25,39	MPN，ET	影响假激酶结构域该突变被报道也可以胚系突变的形式出现，以胚系突变存在时可引起 HT（见表 1）

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ALL：acute lymphatic leukemia，急性淋巴细胞白血病。AML：acute myeloid leukemia，急性髓系白血病。ET：essential thrombocythemia，原发性血小板增多症。HT：hereditary thrombocytosis，遗传性血小板增多症。PMF：primary myelofibrosis，原发性骨髓纤维化。MPN：myeloproliferative neoplasm，骨髓增生性肿瘤。在除 ET 之外的 MPN，以及未明确说明具体类型的 MPN 中，还报道了多种其他 JAK 2 基因的体细胞突变。

表 3 原发性血小板增多症（ET）中 CALR 基因外显子 9 的体细胞突变

突变类型	蛋白改变	报道表型	补充说明
插入或缺失>30 对碱基引起移码突变，导致蛋白翻译提前终止和蛋白 C 端改变^24,51-52		ET、PMF、RARS-T、MDS、CML、非典型 CML	发现于 15-24%的成人 ET 病例中
	p.L 367 fs*46^51-52	ET PMF	约占 MPN 中 CALR 基因突变的 45–53% 被称为 1 型 CALR 突变
	p.K 385 fs*47^51-52	ET PMF	约占 MPN 中 CALR 基因突变的 32–41% 被称为 2 型 CALR 突变

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ET：essential thrombocythemia，原发性血小板增多症。CALR：calreticulin，钙网蛋白。PMF：primary myelofibrosis，原发性骨髓纤维化。RARS-T：refractory anemia with ring sideroblasts associated with marked thrombocytosis，难治性贫血伴环形铁粒幼细胞及血小板增多症。CML：chronic myeloid leukemia，慢性粒细胞白血病。

表 4 原发性血小板增多症（ET）中 MPL 基因的主要体细胞突变

外显子	蛋白改变	报道表型	补充说明
3-9	T 119 I³⁵	ET	外显子 3
	F 126 fs⁶⁹	ET	影响细胞外结构域的突变报道的病例无骨髓检查结果
	S 204 F^33,35	ET，PMF	外显子 3
	S 204 P^33,35	PMF，ET	外显子 4
	E 230 G³⁵	ET	外显子 5
	Y 252 H^69-70	ET	影响细胞外结构域的突变有患有克隆性造血的儿童病例报道
10		ET	ET 中最常见的 MPL 基因突变位于外显子 10，尤其是密码子 515。发现于约 4％的成人 ET 患者中²⁴。
	A 497-L 498 ins 4⁷¹	ET
	V 501 A⁷²	ET，PMF	与 MPL-W 515 L/R 一起出现
	S 505 C⁷²	ET	与 MPL-W 515 L 一起出现被分类为可能致病
	S 505 N^6,31	ET，PMF，HT	还可能以胚系突变的形式发生，以胚系突变出现时可引起 HT
	W 515 K⁵³	ET, MMM
	W 515 L^53,73	ET, MMM
	W 515 A³⁴	ET
	W 515 R^7,33-34	ET，PMF	还可能以胚系突变的形式发生，以胚系突变出现时可引起 HT（见表 1）
12	Y 591 N³³	ET
	Y 591 D³⁵	ET，PV	在 ET 和 PV 中均报道同时存在其他突变
	需进一步研究的外显子 12 中的突变
	P 70 L⁷⁴	ET	未确认有功能获得性效应
	V 501 A⁷⁵	JAK 2 基因阴性 MPN	有报道与 MPL-S 505 N 一起出现
	V 507 I⁷⁵	JAK 2 基因阴性 MPN
	W 515 G⁷⁵	JAK 2 基因阴性 MPN	外显子 10 突变。
	W 515 S⁷⁵	JAK 2 基因阴性 MPN	外显子 10 突变。
	W 515 R Q 516 E⁷¹	ET	双点突变。相应模型预测 Q 516 E 突变具有功能获得性效应
	W 515-P 518 del/ins KT⁷⁵	JAK 2 基因阴性 MPN	外显子 10 突变。

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ALL：acute lymphatic leukemia，急性淋巴细胞白血病。AML：acute myeloid leukemia，急性髓系白血病。ET：essential thrombocythemia，原发性血小板增多症。HT：hereditary thrombocytosis，遗传性血小板增多症。MMM：myelofibrosis with myeloid metaplasia，骨髓纤维化伴髓样化生。MPN：myeloproliferative neoplasm，骨髓增殖性肿瘤。PMF：primary myelofibrosis，原发性骨髓纤维化。

继发性血小板增多症

1、继发性血小板增多症中，血小板水平升高是由血小板生成调控系统以外的病理过程所引起的，如急性或慢性炎症，这些炎症反应可刺激巨核细胞生成^3,76。血小板生成过程主要受到 THPO 与其受体 c-Mpl 之间的相互作用的调节^77-78。而在继发性血小板增多症中，白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）充当了一个额外的关键介质⁷⁹。

2、继发性血小板增多症通常是一种一过性现象，也可观察到持续数月甚至数年的病程⁴。一过性血小板增多是儿童感染和炎症过程中的常见表现。这种现象在幼儿中尤其常见，这可能是由于幼儿的免疫应答尚未成熟同时感染的发生率又比较高，或是由于该年龄组人群铁缺乏的发生率更高所致¹。

3、除了细菌或病毒感染和铁缺乏之外，继发性血小板增多症的诱因还包括组织损伤、溶血性贫血、无精症、自身免疫性疾病、恶性肿瘤和药物效应^3,76。此外，严重出血之后或化疗骨髓抑制恢复后，也可能观察到血小板计数短暂升高⁷⁶。

流行病学

原发性血小板增多症

1、MPNs 的家族聚集性常有报道，据估计，MPN 患者的一级亲属罹患该组疾病的风险比一般风险人群高出 5 到 7 倍⁸⁰。MPNs 中的获得性原发性血小板增多症，在儿童中的发生率显著低于成人^3,81。最近的一项综述所报道的 ET（MPNs 之一）在 0-16 岁儿童中的年发病率在 0.004/10 万到 0.11/10 万之间，而关于成人的荟萃分析表明，成人 ET 的累积年发病率为 1.03/10 万⁸²。

2、最近的研究已经阐明了 MPNs 与 JAK2 基因^49-50、MPL 基因⁵³和 CALR 基因^51-52的体细胞突变之间的相关性。

（1）在诊断为 ET 的成年患者中，约有 55%的病例检测到 JAK2-V617 F 基因突变，15–24%的病例检测到 CALR 基因突变，4%的病例检测到 MPL 基因突变，而有约 20%的病例在这三个热点基因中均未出现突变，这被称为“三阴性”ET^24,62。

（2）然而，在诊断为 ET 的儿童患者中，这些驱动基因突变的总体发生率要低于成人患者⁶²。在一组共计 89 名临床诊断为 ET 的患儿中，Randi 等人发现约有 75%的患儿为三阴性，并表现为非克隆性疾病⁶²。

3、儿童三阴性（即已经确定可致病的三种主要驱动突变均为阴性）获得性原发性血小板增多症占比很高^62-63。一些三阴性患者可能是被误诊为原发性血小板增多症的继发性血小板增多症患者⁶³。这些三阴性病例中有一些可能并非真性骨髓增生性疾病患者，但其血小板增多可能是由非克隆性机制所致⁶²。

继发性血小板增多症

在成人和儿童血小板增多症中，继发性血小板增多症都是最常见的类型，并且该类型在幼儿期尤其常见³。

诊断

临床表现由 THPO 基因胚系突变引起的遗传性原发性血小板增多症可出现血管舒缩症状、出血和血栓性症状¹⁷。此外，在携带 THPO 胚系突变的家族中也报道了该突变分别可导致远端肢体缺陷^26,28、多发性骨髓瘤、纤维化转化和向白血病转化^27-28。辅助检查实验室检查 1、在所有其他情况下，应将实验室检查排除继发性血小板增多症作为首要任务，需要对包括炎症标志物，如 C-反应蛋白（C-

诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2026-06-01

1. Kucine N, Chastain KM, Mahler MB, et al. Primary thrombocytosis in children. Haematologica 99:620–628. https:// doi.org/10.3324/haematol.2013.092684

2. Cazzola M （2008） Molecular basis of thrombocytosis. Haematologica 93:646–648. https://doi.org/10.3324/haematol.13194

3. Dame C, Sutor AH （2005） Primary and secondary thrombocytosis in childhood. Br J Haematol 129:165–177. https://doi.org/10. 1111/j.1365-2141.2004.05329.x

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