胆汁淤积性瘙痒

胆汁淤积性肝病是由各种原因引起的胆汁生成、分泌和排泄障碍而引起的一系列肝胆系统疾病，其病因包括原发性胆汁性胆管炎（Primary Biliary Cholangitis，PBC）、原发性硬化性胆管炎（Primary Sclerosing Cholangitis，PSC）、妊娠期肝内胆汁淤积症（Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy，ICP）及遗传性和药物性胆汁淤积等。

1、瘙痒是一种令人不快的感觉，会唤起人们抓挠皮肤的欲望。

2、瘙痒是胆汁淤积患者最常见的伴随症状，通常发生在四肢、脚底和手掌，但也可以是全身性的，但瘙痒发生的频率和强度与胆汁淤积的严重程度并不相关。

1、尽管瘙痒发生的具体机制尚不清楚，但目前认为首先瘙痒原激活神经末梢和皮肤受体，通过位于 C 纤维上的瘙痒受体转化为神经信号。而 C 纤维受体可分为组胺敏感性和组胺非敏感性受体，胆汁淤积性瘙痒属于后者。

2、瘙痒信号通过 C 纤维从皮肤传输到脊髓背角，激活次级神经元并通过脊髓丘脑束上升并投射到丘脑腹内侧核，终止于初级感觉皮层、辅助运动区、前扣带回皮层和顶叶的下叶。

1、胆汁酸通过调节 TGR5、TRPA1 或 MRGPRX4 参与瘙痒的发生

胆汁酸是胆汁的主要成分，多数患者胆汁淤积时瘙痒症状明显，通过鼻胆管引流等方式排出胆汁后瘙痒得到明显缓解，因此胆汁酸被认为是瘙痒原的一种。虽然目前关于胆汁酸的研究较多，但相关证据尚不充足，仍需更多的实验和研究证明胆汁酸在胆汁淤积性瘙痒中所扮演的角色和作用。胆汁酸可能的的致痒机制如下：

（1）G 蛋白耦联胆汁酸受体（G Protein-Coupled Bile Acid Receptor 5，TGR5）

1）在过表达 TGR5 的转基因小鼠中，自发性抓挠明显增加，而应用降低胆汁酸循环水平的 TRPA1 拮抗剂或胆汁酸螯合剂可减少抓挠行为¹。

2）Bunnett 团队提出瘙痒信号由胆盐受体 TGR5 所介导。在小鼠 DRG 神经元体细胞中可检测到 TGR5 表达，但在皮肤和背角的神经纤维中未表达。激活 DRG 神经元会释放神经肽 GRP 和阿片肽亮氨酸脑啡肽，这些物质被认为是瘙痒和镇痛的传递素²。一年后，该研究团队发现 TGR5 受体与瘙痒通道 TRPA1 共同表达，该信号轴的激活可诱导小鼠产生搔抓活动³。

3）该通路也受到质疑，比如服用 TGR5 选择性激动剂未引起胆汁淤积小鼠模型的抓挠反应^4-5，且 TGR5 特异性激动剂在最近的临床试验中也没有出现瘙痒的不良反应报道。

（2）瞬时受体电位锚蛋白 1（Transient Receptor Potentia A1，TRPA1）

破坏小鼠中 TRPA1 基因可以阻断胆汁酸诱导的脊神经元表达，并减少胆汁酸所诱发的搔抓行为。

（3）Mas 相关 G 蛋白偶联受体 X4（Mas-related G Protein Receptor X4，MRGPRX4）

1）有人提出 MRGPRX4 可能是胆汁酸作用的受体，脱氧胆酸和鹅去氧胆酸是胆汁中激活 MRGPRX4 的关键成分，且对于人体其他主要胆汁酸及其衍生物，大多数也可以激活 MRGPRX4⁶。

2）皮下注射致痒原氯喹和胆盐脱氧胆酸（deoxycholate，DC）后，小鼠搔抓活动增加⁷。

3）对健康受试者皮内注射 500µg DC 会引起急性瘙痒感⁸。

2、胆红素通过调节 MRGPRA1 和 MRGPRX4 受体参与瘙痒的发生

胆红素是胆汁的主要成分，也是导致胆汁淤积性黄疸的直接原因；胆汁淤积症患者多数伴有黄疸，且黄疸患者通常伴有强烈的非组胺性瘙痒。但是，与胆汁酸类似，临床实验数据提示胆红素水平和瘙痒症状并不是同时出现并同步变化的。因此，胆红素作为胆汁淤积相关瘙痒中的瘙痒原仍需要更多的证据。

（1）有研究表明，胆红素可以通过结合并激活小鼠 MRGPRA1 和人 MRGPRX4 受体进而激发外周瘙痒感觉神经元引起瘙痒。

（2）在高胆红素血症小鼠模型中，编码 MRGPRA1 基因的缺失可减轻瘙痒。类似地，从高胆红素血症患者分离的血浆会引起野生型动物的瘙痒，但不会引起 MRGPRA1-/-动物的瘙痒，而去除胆红素后可明显降低血浆的致痒作用⁹。

3、溶血磷脂酸（Lysophosphatidic Acid，LPA）/自分泌运动因子（Autotaxin，ATX）轴可能通过 LPA5 受体参与瘙痒的发生

LPA 是一种类似于水溶性磷脂的生长因子，由 ATX 催化产生，循环 LPA 的数量取决于血清 ATX 活性。LPA 可通过 6 种不同的 LPA 特异性受体（LPAR1-6）激活神经元细胞、卫星胶质细胞等类型细胞^10-12。

（1）Kittaka 等人开展的一项脸颊注射小鼠模型研究¹³表明，LPA 是引起瘙痒而非疼痛的介质。该研究发现 LPA 可激活 LPAR5，而 LPAR5 通过激活细胞内磷脂酶 D 生成细胞内 LPA，LPA 可激活 TRPA1 和 TRPV1，从而引起瘙痒感。

（2）在胆汁淤积症患者中，伴有皮肤瘙痒患者的血清 ATX 水平显著高于无瘙痒的胆汁淤积患者，ICP 患者血清 ATX 水平高于正常怀孕对照组。

（3）将 LPA 注射到小鼠中会引起其刮擦反应，且 ATX 的活性与瘙痒的严重程度相关，而在血清胆汁酸、组胺、P 物质或阿片类物质则并没有发现此类现象¹⁴。

（4）应用胆汁酸结合树脂或利福平等治疗瘙痒时，可以观察到 ATX 水平下降，但当瘙痒复发时，体内 ATX 水平也随之升高。

（5）另有研究表明 LPA 可能是通过刺激 LPA 5、磷脂酶 D（phospholipase D，PLD）、TRPA1 和 TRPV1 信号调节瘙痒¹⁵，说明 LPA/ATX 轴可能是胆汁淤积性瘙痒症的主要瘙痒原，其受体有可能成为未来治疗瘙痒的新靶点。

（6）血清 ATX 水平在没有瘙痒症状的（病理）状况下也同样升高，包括正常妊娠、某些癌症以及慢性乙型和丙型病毒性肝炎。在几种伴发肝纤维化（但无瘙痒症状）的肝脏疾病中，血清 ATX 水平也可作为肝损伤严重程度的标志物[包括非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatosishepatitis，NASH）¹¹⁴、PBC 和 PSC^16-17、乙型肝炎¹⁸和丙型肝炎¹⁹。

4、5-羟色胺（5-Hydroxytryptamine，5-HT）通过 5-HT1A 和 5-HT3 受体参与瘙痒的发生

5-HT（又称血清素，serotonin）是一种广泛调节神经心理活动的神经递质，能直接激活感觉神经元。

（1）5-HT 增强剂能增强小鼠的瘙痒表现，而脑干中缺乏 5-HT 神经元的小鼠抓挠行为明显减少。

（2）另有研究表明在手术诱导的胆汁淤积大鼠中，与对照组相比，皮肤和脊髓中的 5-HT 水平显著升高，在机械或热刺激后抓挠行为增强。且将 5-HT 注射到胆汁淤积动物模型的颈部和面颊部，可显著增加其抓挠行为²⁰。

（3）5-HT 有多种受体，其中 5-HT1A 和 5-HT3 可能是其参与抓挠行为的关键受体，阻断两者的传导可有效缓解瘙痒的发生²¹。

（4）Imamachi 等人对瘙痒的外周神经元机制进行了研究，结果表明，血清素需要通过表达 PLCβ3 和 TRPV1 的神经元（而非 TRPV1 通道本身），方可诱导小鼠瘙痒²²。然而，TRPV4 基因敲除小鼠和野生型小鼠经 TRPV4 拮抗剂治疗后血清素诱发的搔抓活动减少，表明 TRPV4 通道似乎参与了上述诱导过程²³。

（5）研究表明，选择性血清素再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）对胆汁淤积症患者的瘙痒症状有一定抑制作用^24-27。

5、组胺通过 H1R 与 H4R 受体参与瘙痒的发生

组胺是肥大细胞对过敏反应的产物，也是最早发现的瘙痒原。组胺受体（Histamine Receptor，HR）包括 H1R、H2R、H3R 和 H4R，其中 H1R 与 H4R 在外周神经末梢有表达，参与瘙痒的发生²⁸。 目前组胺是否为胆汁淤积性瘙痒患者的主要瘙痒原仍存在争议。

（1）虽然有报道称胆汁淤积性疾病患者的血浆组胺水平略有升高²⁹，但 Kremer 等人的研究表明，伴发瘙痒的 ICP、PBC 等胆汁淤积性疾病患者的血浆组胺水平与瘙痒程度无相关性³⁰。有研究表明，抗组胺药并没有抑制胆管结扎术后小鼠的自发抓挠行为³¹，且组胺引起的瘙痒所伴有水肿和红斑的现象在胆汁淤积性瘙痒患者中并未发现。

（2）抗组胺剂有镇静作用，其可通过改善夜间睡眠而产生非特异性有益效果，但会导致患者白天注意力不集中³²。

6、内源性阿片类可能通过μ-阿片受体（MOR，β-内啡肽受体）和κ-阿片受体（KOR，强啡肽受体）调节瘙痒

（1）梗阻性黄疸常伴有血浆内源性阿片样物质水平的升高，手术诱导胆汁淤积性大鼠和部分 PBC 患者内源性阿片类物质浓度升高，吗啡和其他 MOR 激动剂中枢给药可以引起实验动物的抓挠行为³³，因此阿片类物质可能是胆汁淤积性瘙痒的瘙痒原。

（2）阿片类物质主要有 MOR、KOR 和δ型（脑啡肽受体）3 种受体。研究表明，激活 MOR 的物质会诱发瘙痒，而 KOR 的激动剂则会激活抗瘙痒途径，减少瘙痒的发生；而 MOR 和 KOR 之间的比例失调可能诱发胆汁淤积性瘙痒³⁴。根据此原理，MOR 拮抗剂（如纳洛酮或纳曲酮）和 KOR 激动剂（如纳呋拉啡）目前已经用于治疗胆汁淤积性瘙痒³⁵。

（3）但也有研究表明相对于无瘙痒患者，胆汁淤积性瘙痒患者体内 MOR/KOR 比例无明显变化，且应用利福平和苯扎贝特对瘙痒患者进行治疗后，患者体内阿片类物质水平基本保持不变³⁶。且与正常妊娠女性相比，ICP 患者血浆中的μ-受体激动剂水平并未增加³⁰。因此，内源性阿片类物质可能调节参与胆汁淤积性瘙痒的信号通路，但应该不是其主要瘙痒原。

7、肠道微生物可能通过其代谢产物及胆汁酸的调控参与瘙痒的发生

肠道菌群可能直接或者通过其代谢产物参与胆汁淤积性肝病的发病，靶向肠道菌群可能为未来治疗胆汁淤积性瘙痒新的治疗方案。

（1）由于使用抗生素利福平治疗可显著缓解胆汁淤积相关瘙痒³⁷，因此肠道菌群似乎与胆汁淤积性肝病有关。肠道菌群在初级胆汁酸和次级胆汁酸转换过程中发挥重要作用，影响机体初级胆汁酸与次级胆汁酸的比例。且肠道菌群失衡会影响胆汁酸和胆固醇的代谢，并与胆结石形成有关³⁸。胆汁酸与胆汁淤积性肝病的发生息息相关，且胆结石的形成会进一步促进胆汁淤积的可能。

（2）在临床研究中，与对照组相比，PBC 患者的微生物群多样性明显降低，回肠黏膜微生物群存在过度生长的现象，且多因素分析表明鞘脂单胞菌（Sphingomonadaceae）和假单胞菌（Pseudomonas）的丰度增加是 PBC 的独立影响因素^39-40。相似的，在健康对照组和 ICP 患者中肠道菌群同样存在差异，埃希菌-志贺菌（EscherichiaShigella）、拟杆菌（Parabacteroides）、黄杆菌（Flavonifractor）、阿托波菌（Atopobium）、Turicibacter、乳杆菌（Lactobacillus）和巨单胞菌（Megamonas）的丰度在 2 组之间差异明显，并且在不同严重程度的 ICP 患者其肠道菌群主成分也发生了变化⁴¹。

（3）PSC 的发病与炎症性肠病密切相关，5.0%～7.5%的炎症性肠病患者伴有 PSC，约 75%的 PSC 患者最终将伴随炎症性肠病的发生⁴²。

（4）在特应性皮炎的小鼠中使用益生菌后，其表皮的皮肤病可以得到明显缓解⁴³。相似的，在特应性皮炎小鼠模型中，口服β-葡聚糖和植物乳杆菌减少了小鼠的瘙痒症状⁴⁴。

（5）Hegade 等人开展了一项比较瘙痒症状 PBC 患者与无症状 PBC 患者和健康受试者的研究⁴⁵。两组受试者的肠道菌群无显著差异，提示胆汁淤积相关瘙痒与特定的肠道细菌构成无关。

8、其他

胆汁淤积性瘙痒的可能瘙痒原还有蛋白酶激活受体-2（proteinase-actived receptors-2，PAR2）激动剂、雌激素和孕激素、一氧化氮、牛肾上腺髓质肽 8-22（bovine adrenal medulla 8-22，BAM 8-22）、P 物质等⁴⁶。虽然目前发现的可能瘙痒原有多种，但仍无法明确哪种是主要瘙痒原，因此仍需大量的基础及临床试验进行探究。

患病率较高的肝病与慢性瘙痒有关，包括 PBC、PSC 和继发性硬化性胆管炎（secondary sclerosing cholangitis，SSC）、胆管癌、病毒性肝炎、药物性胆汁淤积和罕见的遗传性胆汁淤积症⁴⁷。

1、对于 ICP，瘙痒是强制性诊断标准之一，其在妊娠期女性中的发病率为 0.5%-2.0%。

2、PBC 在 50 岁女性中的发病率约为 0.1%；PBC 患者发生瘙痒的概率至 10 年时高达 80%。

3、PSC 患者发生瘙痒的概率就诊时为 20%-40%，随着病情进展发生率增加。

4、恶性胆道梗阻患者发生瘙痒的概率为 45%。

5、慢性病毒性肝炎患者发生瘙痒的概率为 20%。

6、非恶性胆道梗阻患者发生瘙痒的概率为 17%。

7、肝硬化患者发生瘙痒的概率为 7%。

8、Alagille 综合征是一种罕见的遗传性疾病，在儿童和青少年中的发病率仅为 1/100000。

尚不确定环境、地理或生活方式等因素是否会影响胆汁淤积相关瘙痒的患病率和严重程度。

1、有迹象表明环境因素可能会影响 ICP 在遗传易感人群中的发病率。据推测，环境中的芥酸（一种长链单不饱和脂肪酸）和/或硒可能有相关性。

2、几十年前，智利的 ICP 发病率特别高，但最近急剧下降，表明饮食改变或未知的生活方式因素可能会影响 ICP 的发病率^48-49。