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抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎（儿童）

ANCA associated vasculitis in children

文献评审 2024-07-08·最新修订 2024-08-26

汤晓菲审核专家
免疫科风湿科航天中心医院

基础知识

定义

抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytop-lasmic antibody，ANCA）相关性血管炎（ANCA associated vasculitis，AAV）是一组寡或无免疫复合物沉积的坏死性血管炎，包括显微镜下多血管炎（microscopic polyangiitis，MPA）、肉芽肿性多血管炎（granulomatosis with polyangiitis，GPA；既往称为韦格纳肉芽肿）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA；既往称为 Churg-Strauss 综合征）^[1-3]。AAV 主要累及中小血管并以多器官系统受累为临床特征，其中呼吸道和肾脏为最常累及的器官。儿童时期发病的 AAV 少见，且以 MPA 和 GPA 为主，起病突然，临床表现多样且进展迅速，病死率较高^[1-3]。

病因

目前 AAV 病因尚不清楚，普遍认为与感染、环境因素、药物、遗传易感性及免疫功能失调等诸多因素共同作用有关。

感染

葡萄球菌（尤其金黄色葡萄球菌）、草绿色链球菌、分枝杆菌、结核感染、立克次体、巨细胞病毒、EB 病毒（epstein-barr virus，EBV）、登革热病毒等多种病原体均可能诱发 AAV。

环境因素

环境因素与 AAV 存在明显关联性。纬度升高和紫外线照射减少与 GPA 和 EGPA 的发病率上升有关。25-羟维生素 D 减少或缺乏，职业性质或环境污染等暴露于二氧化硅或石棉环境、汞污染等均与 AAV 发病存在明显相关性^[4]。

药物因素

已证实可诱发 AAV 的药物包括^[5]：

抗甲状腺药物：丙基硫氧嘧啶、卡比马唑、甲巯咪唑、苄硫尿嘧啶等；

生物制剂：阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗等；

抗菌药物：利福平、异烟肼、呋喃妥因、甲氧苄啶、磺胺甲恶唑等；

缓解病情抗风湿药：D 青霉胺、柳氮磺胺吡啶等。

遗传因素

遗传背景与 AAV 关系越来越得到关注，其中主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC）基因，尤其是参与 γ-干扰素（Interferon-γ，IFN-γ）信号通路的如人类白细胞抗原（Human Leukocyfe Antigen，HLA）-DPA1、HLA-DPB1、HLA-DQA1、HLA-DQB1、HLA-DRB1、HLA-DRA 等基因的单核苷酸多态性与 AAV 发生有显著关联^[6-8]。

发病机制

AAV 的确切发病机制尚未完全阐明，主要包括以下机制：

ANCA 的耐受性破坏

ANCA 诱导中性粒细胞活化是 AAV 发病最关键的中心环节。在 AAV 中循环中性粒细胞的表面上发现了更高水平的 ANCA 靶抗原髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）或蛋白酶 3（proteinase，PR3），这可能是继发于受干扰的表观遗传修饰^[9-10]。

体外研究表明，IgG-ANCA 能够在细胞因子引发的带有 IgG-ANCA 的中性粒细胞中诱导活性氧爆发，释放有毒氧自由基、初级颗粒释放和表面活化^[11]。

该过程最终导致内皮损伤和补体旁路的激活^[12]。ANCA 的发病可能是由耐受性的破坏引起的，机制如下：

互补肽模型：该理论假设初始免疫应答是针对与自身抗原具有互补结构的肽。在 AAV 中，这些互补肽来源于自身抗原反义链在 PRTN 3（编码 PR3 的基因）或 MPO 基因座处的反义转录。或者，互补肽可以是由共生微生物或病原微生物产生的反义肽的模拟物。这些可以刺激 B 细胞适应性免疫应答，产生与自身抗原表位交叉反应的抗独特型抗体^[13]（图 1）。

图片预览 — 图 1 通过对自身抗原肽互补肽的初始免疫应答诱导 ANCA 介导的自身免疫应答的示意图

图 1 通过对自身抗原肽互补肽的初始免疫应答诱导 ANCA 介导的自身免疫应答的示意图

分子模拟模型：在 AAV 中，与自身免疫的感染性联系是众所周知的。慢性鼻腔金黄色葡萄球菌携带已被确定为 GPA 复发的独立危险因素^[14]。Kain 及其同事提出了一种分子模拟模型，其中注射了革兰氏阴性芽孢杆菌黏附蛋白 FimH 的大鼠发生了寡免疫局灶性坏死性肾小球肾炎。针对人 LAMP-2 的自身抗体在寡免疫 FNGN 中非常普遍。这些抗体与 FimH 具有相当大的同源性，并且可以诱导针对人 LAMP-2 的抗体并启动寡免疫 FNGN^[15]。

中性粒细胞胞外诱捕网凋零

传统上假设中性粒细胞死于小血管坏死。然而，在血管炎病变部位已发现中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular trap，NET）^[16-17]。中性粒细胞胞外诱捕网凋零是一种程序性细胞死亡机制，其中嗜中性粒细胞具有挤出其 DNA 和促炎杀菌分子的能力，从而产生 NET 样结构。

AAV 患者在循环中具有较高的 NET 水平^[18-19]。NET 可导致血管坏死、内皮损伤、暴露免疫刺激分子，并可激活补体旁路^[20-22]。研究表明，ANCA 刺激的中性粒细胞能够诱导含有蛋白酶 3 和髓过氧化物酶的 NET。该复合物促进血管炎患者对中性粒细胞成分的自身免疫应答^[16]。

细胞凋亡

细胞凋亡（程序性细胞死亡）是免疫系统的重要组成部分，通过巨噬细胞清除细胞碎片来促进炎症的消退^[23]。

在 GPA 患者中，中性粒细胞的自发性凋亡与正常个体相比明显减少。与健康对照组相比，这些患者的中性粒细胞表达更高的膜结合 PR3 而没有脱颗粒。凋亡中性粒细胞上的膜相关 PR3 延迟其被巨噬细胞清除，并且还以非依赖性方式通过 IL-1R1/MyD 88 信号通路作为危险信号，通过巨噬细胞募集更多的中性粒细胞和单核细胞引发促炎症反应^[24-25]。

补体通路的激活

补体旁路（alternate complement pathway，ACP）激活的作用由 Xiao 等人^[26]首次描述，他们表明小鼠补体成分消耗可以预防新月体性肾小球肾炎。同一组的进一步动物研究表明，在接受抗 MPO IgG 后，敲除 C5 和因子 B 的小鼠没有发病。这些数据表明 ACP 和补体 C5 的激活对 AAV 发病机制至关重要。旁路的激活引起过敏毒素 C3a 和 C5a 的增加，从而导致炎症增强环路，其介导 ANCA 疾病的严重坏死性炎症^[26]。

流行病学

儿童 AAV 的流行病学数据很少。以女童发病率较高，发病高峰年龄在 10-19 岁，诊断时的中位年龄约为 12-14 岁^[27-29]。日本儿童 AAV 的估计患病率为（3.41～4.28）/100 万^[30]。法国儿童 AAV 的年发病率为 0.5/100 万^[31]。瑞典南部儿童 GPA 和 MPA 的年发病率均为 1.4/100 万，而 EGPA 年发病率为 0.4/100 万^[32]。加拿大艾伯塔南部报告的发病率从过去 15 年的 2.75 例/百万/年继续增加到过去 5 年的 6.39 例/百万/年^[28]。

诊断

临床表现儿童 AAV 临床表现多样，可累及全身多器官系统。 AAV 累及肾脏时称为儿童 ANCA 相关性肾炎（ANCA associated glomerulonephritis，AAGN）。与成人相比，儿童的肾脏受累程度更为严重^[33]。病变也可局限于肾脏损伤，称为局限性肾血管炎（renal limited vasculitis，RLV）^[34]，约 29% 患儿可表现为 RLV[35

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诊断
临床表现 | 辅助检查 | 诊断路径
鉴别诊断
同类疾病的相似点和鉴别点
治疗
治疗原则 | 治疗方案 | 药物治疗
其他
控制目标 | 预后 | 预防等

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参考文献

文献评审日期：2024-07-08

1. Watts RA,Mahr A,Mohammad AJ,et al.Classification,epidemiology and clinical subgrouping of antineutrophil cytoplasmic antibody(ANCA)-associated vasculitis[J].Nephrol Dial Transplant,2015,30:i14-22.

2. Hirano D,Ishikawa T,Inaba A,et al.Epidemiology and clinical features of childhood-onset anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated vasculitis:a clinicopathological analysis[J]. Pediatr Nephrol(Berlin,Germany),2019,34(8):1425-1433.

3. Sacri AS,Chambaraud T,Ranchin B,et al.Clinical characteristics and outcomes of childhood-onset ANCA-associated vasculitis:a French nationwide study[J].Nephrol Dial Transplant,2015,30:i104-112.

展开

感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

姚亚男、张淼、崔晓萌（同济大学附属第十人民医院）、徐斌斌

抗中性粒细胞胞浆抗体相关性血管炎（儿童）

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病因

目前 AAV 病因尚不清楚，普遍认为与感染、环境因素、药物、遗传易感性及免疫功能失调等诸多因素共同作用有关。

感染

环境因素

药物因素

已证实可诱发 AAV 的药物包括^[5]：

抗甲状腺药物：丙基硫氧嘧啶、卡比马唑、甲巯咪唑、苄硫尿嘧啶等；

生物制剂：阿达木单抗、依那西普、英夫利昔单抗等；

抗菌药物：利福平、异烟肼、呋喃妥因、甲氧苄啶、磺胺甲恶唑等；

缓解病情抗风湿药：D 青霉胺、柳氮磺胺吡啶等。

遗传因素

发病机制

AAV 的确切发病机制尚未完全阐明，主要包括以下机制：

ANCA 的耐受性破坏

体外研究表明，IgG-ANCA 能够在细胞因子引发的带有 IgG-ANCA 的中性粒细胞中诱导活性氧爆发，释放有毒氧自由基、初级颗粒释放和表面活化^[11]。

该过程最终导致内皮损伤和补体旁路的激活^[12]。ANCA 的发病可能是由耐受性的破坏引起的，机制如下：

中性粒细胞胞外诱捕网凋零

细胞凋亡

细胞凋亡（程序性细胞死亡）是免疫系统的重要组成部分，通过巨噬细胞清除细胞碎片来促进炎症的消退^[23]。

补体通路的激活

流行病学

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1. Watts RA,Mahr A,Mohammad AJ,et al.Classification,epidemiology and clinical subgrouping of antineutrophil cytoplasmic antibody(ANCA)-associated vasculitis[J].Nephrol Dial Transplant,2015,30:i14-22.

3. Sacri AS,Chambaraud T,Ranchin B,et al.Clinical characteristics and outcomes of childhood-onset ANCA-associated vasculitis:a French nationwide study[J].Nephrol Dial Transplant,2015,30:i104-112.

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姚亚男、张淼、崔晓萌（同济大学附属第十人民医院）、徐斌斌

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