重症联合免疫缺陷病

原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease，PID）是一组遗传相关的免疫缺陷疾病，患者存在免疫细胞或免疫活性因子缺陷，包含多个分型。

其中 T 细胞受体（T cell receptor，TCR）通路相关的遗传缺陷是引起重症联合免疫缺陷（severe combined immunodeficiency，SCID）或原发性联合免疫缺陷（Combined immunodeficiency，CID）的重要原因。而 SCID 是其中最为严重的一类。

SCID 是一组基因缺陷所致机体体液免疫、细胞免疫功能同时受损的儿童罕见疾病，是 PID 中最严重的疾病类型，其特征为 T 淋巴细胞数量和（或）功能严重缺陷，伴或不伴自然杀伤（natural killer cell，NK）细胞减少及Ｂ细胞功能缺陷。

1、白细胞介素 2 受体γ链[白细胞介素（interleukin，IL）-2 RG]缺乏症是最常见的 T^-B^＋SCID，为 X 性染色体连锁的重症联合免疫缺陷病（X-linked SCID，SCID-X 1）及，约占全部 SCID 病例的一半。早期研究已证明，IL-2 RG 编码 IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15 等共同的细胞因子受体γ链，以上多种细胞因子受体与淋巴细胞功能发育密切相关。

2、JAK 3 缺陷亦是较早发现的 SCID 的病因，呈常染色体隐性遗传，通常表现为 B 细胞比例增加但功能缺陷，而 T、NK 细胞百分比显著减少¹。

1、IL-7 R 与 CD45 基因缺陷

均可造成 T 细胞功能发育异常、免疫功能缺陷，从而表现为 T^-B^＋NK^＋SCID¹。

2、CD3 复合物相关基因缺陷

此种突变类型目前较为罕见。T 细胞受体（T cell receptor，TCR）/分化决定族抗原 3（Cluster of Differentiation 3，CD3）复合物的完整性对于 T 细胞的成熟至关重要，TCR 信号传导的强度在调控胸腺阳性及阴性选择、效应 T 及调节 T 细胞的应答中起十分关键的作用。CD3 复合物由 CD3δ、CDε、CD3γ、CD3ζ链形成的二聚体组成，相关基因（CD3D、CD3E、CD3G、CD3Z）的缺陷可能造成 CD3 复合物的功能缺失，对 T 细胞的正常发育造成严重影响²。

3、LAT 基因异常

LAT 是一种 T 细胞活化连接蛋白，近年有报道对一个巴基斯坦裔家族 SCID 患者的基因进行分析，发现 LAT 基因调控 TCR 通路，在胸腺细胞发育后期中起重要作用，影响 T 细胞发育^3-4。

4、CORO1A 基因突变

亦被发现可能引起 SCID 或 CID，其下游靶蛋白冠蛋白1A（Coronin-1 A）是幼稚 T 细胞钙离子信号通路中不可或缺的功能蛋白，该蛋白相关缺陷将影响 TCR 级联信号激活，从而促进 T 细胞的凋亡⁵。

5、FOXN1 基因变异

首先发现于实验室裸鼠，出现变异的小鼠有毛发角质化、胸腺发育不良、生长迟缓等症状。数十年后，在人类中亦发现了与之相同的表型。

（1）患者均出现 T 细胞（尤其是 CD4^＋T 细胞）绝对数值减低、T 细胞增殖反应低或缺失以及 TCR 相关谱系的寡克隆。

（2）虽然 B 和 NK 细胞数量似乎正常，但其功能往往因异常抗体的产生而受损⁶。

1、腺苷脱氨酶（Adenosine deaminase，ADA）缺乏症

T^-B^-SCID 中，最多见的是 ADA 缺乏症，在常染色体隐性遗传的 SCID 中，约有半数为 ADA 缺乏的患者。ADA 缺乏会导致腺苷、2′-脱氧腺苷和 2′-O-甲基腺苷的积累，而后者可直接或间接地引起淋巴细胞凋亡和 T 淋巴细胞功能缺失¹。

2、AK2 基因变异

目前发现 AK2 基因变异是引起网状组织发育不良（reticular dysgenesis，RD）的病因，该病粒细胞除数量低下外，同时合并有对粒细胞集落刺激因子的反应缺失，AK2 可能在线粒体腺嘌呤核苷酸水平的调节中起关键作用。当其缺乏时，三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）-二磷酸腺苷（Adenosine diphosphate，ADP）线粒体膜间循环受损，导致活性氧（Reactive oxygen species，ROS）生成增加，对造血祖/干细胞生存所必须的 ATP 生产过程造成干扰，影响早期造血干细胞的存活和功能发育⁷。

3、RAC2 基因突变

目前已有报道的 RAC2 基因突变所致 SCID 的患者共三例，且无 AK2 基因突变。进一步的研究检测到患者 RAC2 基因 p.G12R 位点上的杂合错义突变，并证明了其为一种呈常染色体显性遗传的功能获得性（gain-of-function，GOF）突变。RAC2 基因突变可能导致细胞分化能力受损，且与细胞和线粒体网络的缺陷密切相关⁸。

V（D）J 重组是淋巴细胞生成多种多样抗体和 TCR 的基本机制，V（D）J 重组因子缺陷使 V（D）J 重组不能有效进行，导致 B、T 细胞功能异常。

1、重组激活基因突变

重组激活基因（recombination activating genes，RAGs）包括 RAG1 与 RAG2，对重要的脱氧核糖核酸（Deoxyribonucleic acid，DNA）重组酶进行编码。发生在 RAGs 的突变可能引起 V（D）J 重组活性部分受损，从而导致 T 及 B 淋巴细胞生成障碍^9-11。Omenn 综合征正是该基因缺陷的典型综合征之一。

2、DCLRE1C 基因突变

DCLRE 1 C 基因编码 Artemis 蛋白，Artemis 蛋白参与 DSBs 修复途径中 DNA 发夹结构的打开和突出的修饰，这一途径由非同源性末端接合（non-homologous end joining，NHEJ）途径介导。该基因特定位点的突变，特别是发生在β-内酰胺酶和β-CASP 域内的突变，通常会导致 V（D）J 重组显著受损，造成 T 和 B 细胞缺陷，同时患者的辐射敏感性增加¹²。

3、DNA 黏合酶Ⅳ异常

DNA 黏合酶 IV（Dna binding enzyme IV，LIG4）是 NHEJ 途径修复 DNA 双链断裂的关键成分，LIG4 异常将严重影响 V（D）J 重组，造成免疫系统功能缺陷，T 及 B 细胞明显低下（NK 细胞可有减少，但仍可检测）甚至导致骨髓衰竭¹³。

4、NHEJ1 与 PRKDC 基因变异

NHEJ1 与 PRKDC 亦是 NHEJ 修复途径相关基因，基因变异均可引起 NHEJ 途径缺陷。有研究表明 NHEJ1 缺陷可能抑制端粒酶的活性¹⁰。