洋地黄中毒

洋地黄类药物历史悠久，早在 1785 年威廉·威瑟林已描述了其药理作用，这类药物源自植物（例如夹竹桃和铃兰），曾被世界各地的土著民用作箭毒和毒药。洋地黄类药物可改善心力衰竭患者的症状，降低慢性射血分数降低的心力衰竭患者的住院风险，也可用于控制心房颤动患者的心室率。然而，洋地黄类药物的治疗窗较窄，个体差异大，且容易受到肾功能、电解质等影响，因而经常会发生中毒。除了洋地黄类药物，其他含有强心苷的物质都可引起洋地黄中毒，包括外源性化学物质毒毛花苷 G 和毛花苷 C，蟾酥，毛地黄、夹竹桃、红海葱、铃兰、欧洲夹竹桃和天仙子等植物。

不同的洋地黄类药物的化学结构上的不同，因此在使用方法、作用强弱、起效时间、持续时间和代谢中有所差异（表 1）。我国目前应用较多的是地高辛和去乙酰毛花苷。这两个药物主要通过肾脏代谢，因此肾功能受损或者减退的患者，如老年或患有慢性肾脏病的患者，更易发生中毒。

地高辛浓度在摄入 6 小时后趋于稳定，此时组织浓度已完成再分布，因此地高辛的浓度应在最后一次摄入后 6 小时进行测定，以获得最准确的测量结果，早期浓度可能出现错误性偏高。地高辛的半衰期在 36～48 小时之间，因此其浓度达到稳态可能需要 7 天，但在药物过量时情况会不一样。

洋地黄类药物的致死剂量是一次服用维持剂量的 20 至 50 倍。在健康成年人中，少于 5 mg 的剂量很少会引起严重的中毒，但超过 10 mg 的剂量几乎总是致命的。在儿童中，摄入超过 4 mg 或 0.3 mg/kg 会导致严重的中毒。但是，血浆浓度并不总是与中毒风险相关¹。

地高辛的治疗浓度和中毒浓度之间的差异很小，其治疗窗很窄且难以确定。目前公认的治疗浓度范围是 0.5～0.9 ng/mL，但需要注意的的是其浓度不一定与中毒相关。已有地高辛浓度在治疗范围内仍出现临床中毒的病例报道。电解质紊乱，如低镁血症、高钙血症和低钾血症，会增加机体对地高辛的敏感性，即使血清地高辛浓度较低，也更易发生地高辛中毒。而且许多药物相互作用可导致地高辛的清除率降低。

由于近年来洋地黄的使用的减少、监测药物技术的改进以及对药物相互作用认识的提高，洋地黄中毒的发生率有所下降。

强心苷接触中毒占有毒植物接触量的 2.6％^5-6，大多数接触是发生在儿童中⁶。

国际上大约有 2.1% 的住院患者使用洋地黄，其中 0.3% 出现了中毒。接受地高辛治疗的心力衰竭患者仍大约有 1% 的患者出现中毒反应。约有 0.4％的住院病例与洋地黄中毒有关，疗养院中约有 10-18％的人会产生这种中毒。

在 1990 年的一项研究中，0.8% 使用洋地黄的心力衰竭患者出现了明确的洋地黄中毒⁷。1991 年至 2004 年，洋地黄中毒导致的住院治疗显著减少⁸。2005 年至 2010 年，美国每年约有 5156 次因洋地黄中毒而发生的急诊事件。2011 年，美国毒物控制中心报告了洋地黄相关的 1336 次植物强心苷和 1601 次药物强心苷接触事件⁹，而且洋地黄中毒的死亡率明显高于钙通道阻滞剂和 β 受体阻滞剂中毒。

性别和年龄相关的发病率差异

一般药物引起的小儿中毒在男性中比在女性中更为常见^5-6，但是对于洋地黄中毒，一项荷兰的研究发现男性和女性的发病率没有差异¹⁰。而在成人中，女性可能比男性更容易发生洋地黄中毒^10-11。

年龄的差异

国家门诊医疗调查和国家医院急诊医疗调查估计，在 40 岁或 40 岁以上的患者中，有 1％的就诊或不良药物事件是由洋地黄中毒引起的，而对于 85 岁或以上的患者上升到 3.3％¹²。

高龄（>80 岁）是洋地黄中毒的独立危险因素，与发病率和死亡率增加相关。具有多种合并症的老年人，比没有合并症或很少合并症的年轻人具有较低的洋地黄耐受性。

强心苷的植物摄入中毒占儿童（≤19 岁）中毒事件的 80%，其余 20% 来自药物摄入。在大多数情况下，儿童年龄小于 6 岁。

洋地黄类药物是 Na⁺-K⁺-ATP 酶抑制剂，发挥治疗作用和毒性作用。

正性肌力作用

洋地黄类药物可通过抑制心肌细胞膜 Na⁺-K⁺-ATP 酶，使细胞内 Na⁺浓度升高，进而促进 Na⁺与 Ca²⁺交换，增加心肌细胞内 Ca²⁺浓度，增强心肌收缩力，提高心输出量，但并不增加心肌耗氧量。

影响心脏电生理

洋地黄类药物可提高迷走神经兴奋性和颈动脉窦、主动脉弓及心内压力感受器的敏感性，降低窦房结自律性、减慢房室结传导速度，故能减慢心率，有负性频率作用。洋地黄类药物可提高浦肯野纤维的自律性并缩短其有效不应期；激活钙-钙调蛋白激酶Ⅱ诱导的心肌细胞肌浆网兰尼碱受体（ryanodine receptor，RyR）磷酸化，增加肌浆网内 Ca²⁺的自发性泄漏，增强心脏的自主活动；诱导的细胞内 Ca²⁺增多会引起延迟后除极，从而引起期前收缩和持续性室性心律失常。

调节神经内分泌系统

治疗浓度的洋地黄类药物可抑制交感神经活性，增强迷走神经活性。同时洋地黄类药物可抑制肾脏的 Na⁺-K⁺-ATP 酶，减少肾素分泌。目前认为除正性肌力作用外，洋地黄类药物还可通过抑制神经-内分泌系统过度激活发挥治疗心衰的作用。中毒浓度的洋地黄类药物可增加交感神经活性，导致各种房性和室性心律失常。

电解质紊乱对洋地黄类药物作用的影响

低钾血症时洋地黄类药物与 Na⁺-K⁺-ATP 酶的亲和力增加，复极化 K⁺电流减少，心肌细胞自律性增加，故低钾血症是洋地黄类药物致心律失常作用的主要危险因素。高钙血症以及低镁血症可增加心肌细胞内 Ca²⁺超载和自发性 Ca²⁺释放，从而增加洋地黄类药物致心律失常的风险。

心律失常

洋地黄中毒引起的心律和心律改变，可以模拟几乎所有已知的心律失常类型。尽管心律失常不是洋地黄中毒的致病因素，但当发现自动性增加和传导降低的证据时，应怀疑中毒。这些心律失常的潜在原因是洋地黄通过已知方法以及洋地黄直接对迷走神经和抗肾上腺素能累积结果，其对洋地黄的心脏电生理特性具有复杂影响。

洋地黄的作用随剂量而变化，并且取决于所涉及的心脏组织的类型。心房和心室显示出更高的自动性和兴奋性，从而导致收缩前期和心律失常。心肌和淋巴结组织的传导速度降低，导致 PR 间隔增大和房室阻滞，同时 QT 间隔缩短。

除这些作用外，洋地黄对复极化的直接作用通常在心电图中通过 ST 段和与 QRS 波反向的 T 波反映出来。洋地黄作用和中毒的最初电生理表现，通常是由迷走神经张力增加所介导的。

异位节律是由于增强的自动性，折返性或二者共同导致，可能包括以下内容：非突发性交界性心动过速、期外收缩、室性早搏、心室扑动和纤颤、心房扑动和纤颤、双向室性心动过速。双向室性心动过速是重度洋地黄中毒的特征表现，其起因于心室内传导，心室传导异常的结节性心动过速改变，或在极少数情况下，交替使用心室起搏器引起的。

还可以看到这些特征：心房起搏器的抑制导致窦房停搏、窦房阻滞、房室阻滞、窦房传导阻滞（由于正常传导受到抑制）、非阵发性房性心动过速。

当传导和正常起搏器均被抑制时，异位起搏可能会接管，产生房性心动过速，伴房性传导阻滞和非阵发性房性自动房性交界性心动过速。事实上，单独或伴随增加的心室自主性，不同程度的房室交界阻滞是洋地黄中毒的最常见表现，在 30-40％的病例中发生。房室分离可能是由于占主导地位的起搏器被压制，而导致副起搏器逃逸或心室起搏器不适当地加速引起的。

心律失常可导致组织灌注不足，从而导致中枢神经系统和肾脏并发症，如缺氧性癫痫、脑病、血管舒张功能丧失、急性肾小管坏死。