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抗结核药物肝损伤

anti-tuberculosis drug-induced liver injury,ATB-DILI

文献评审 2023-12-24·最新修订 2024-11-27

张福奎审核专家
消化内科南京医科大学附属明基医院
查翔远审核专家
感染科南京医科大学附属江宁医院
王文审核专家
传染科中国医科大学附属第一医院

基础知识

定义

抗结核药物肝损伤（anti-tuberculosis drug-induced liver injury，ATB-DILI）指在使用抗结核药物的过程中，由于抗结核药物或其代谢产物乃至辅料、杂质等引起的肝细胞毒性损伤或肝脏对其变态反应所致的病理过程^[1-6]。可以表现为无症状丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）升高，也可呈急性肝炎表现，甚至发生暴发性肝细胞坏死，少数患者可表现为慢性肝炎^[7]。是结核病治疗中常见且严重的不良反应^[1,8-10]。

结核病抗结核治疗过程中可能出现各种不同程度的药物不良反应，其中以 ATB-DILI 最为多见，危害性最大，也是我国药物性肝损伤（drug Induced Liver injury，DILI）常见类型之一，轻者表现为一过性转氨酶升高，重者可致肝衰竭，甚至危及生命，部分患者因此不得不中止抗结核治疗，从而影响结核病的治疗效果，因此应充分重视 ATB-DILI 的防治^[11]。

危险因素

明确危险因素可以预防和早期发现 ATB-DILI。世界不同地区 ATB-DILI 的危险因素不同，但高龄，酗酒，肝炎病毒感染或合并其他急慢性肝病，营养不良和人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染等是其共同的危险因素^[12]（推荐等级：2B），可导致治疗中断、失败、复发或耐药^[10,13]，还可出现暴发性肝衰竭^[14]。ATB-DILI 危险因素可分为宿主因素和药物因素。

宿主因素

遗传学因素

药物代谢酶、药物转运体、抗氧化反应和免疫反应在 DILl 发生和发展过程中起着重要作用，体内炎症-抗炎反应的失衡方向，决定肝细胞发生损伤反应还是修复反应，参与这些代谢过程的相关基因的多态性与 DILI 易感性密切相关^[15-25]。

许多抗结核药物代谢酶基因多态性与 DILI 有关，如 N-乙酰转移酶（N-acetyhransferase，NAT2），细胞色素 P4502E1，谷胱甘肽 S-转移酶（glutathione S-transferase，GST），超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD），醌氧化还原酶，羧酸酯酶基因 1，尿苷葡萄糖醛酸转移酶，肿瘤坏死因子，诱导型一氧化氮合酶（inducible NOS synthase，iNOS），信号转导和转录激活子及人类白细胞抗原、微小RNA、白细胞端粒长度、白细胞介素（interleukin，IL）-4、IL-6、IL-10等。但由于地域、人种、抗结核治疗方案、研究设计及基因多态性分析方法等因素的不同，难以获得一致的结论。

在汉族人中，ATB-DILI 与 NAT2 和 GSTMl 基因变异有较高的相关性，NAT2 慢乙酰化基因型和 GSTMl 基因变异者发生 DILI 风险增高^[26-27]。

非遗传性因素

女性、抗结核药物联合治疗、复治是影响抗结核药物DILI严重程度的危险因素^[28-29]。

高龄

普遍认为，高龄是 ATB-DILI 重要危险因素之一，可增加异烟肼导致肝损伤的风险^[30]。

我国 2011-2015 年东北地区的一项回顾性调查研究结果显示，4272 例抗结核治疗患者中 DILI 发生率为 9.5％，其中老年患者占 20.8％，可能与老年人营养不良，药物代谢功能减退及总体细胞色素 P 活性下降有关^[31]。

大于60岁的患者ATB-DILI的发生率为其他人群的2倍^[28]。

病毒性肝炎或合并其他急慢性肝病

乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒是我国慢性肝病最常见的慢性肝病，这类患者也是结核病易感人群；抗结核治疗过程中，病毒性肝炎患者发生 DILl 的危险性是非病毒性肝炎患者的 3～5 倍^[32-35]。研究结果表明，结核病合并或不合并乙型肝炎病毒感染，两组患者 DILI 发生模式相似，但抗结核治疗前未给予抗病毒治疗的乙型肝炎病毒患者更容易发生严重的 DILl，肝功能衰竭甚至死亡^[36]。

有研究表明，HBV感染仅与短暂的肝功能损害相关，而丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）才是ATB-DILI的真正独立危险因素^[37]。

当患者合并酒精性肝病或脂肪肝等基础肝病时，ATB-DILI 风险也相应增高^[38]。

HIV 感染

结核病是HIV感染者最常见的机会感染之一，HIV 感染者极易合并结核病且抗结核治疗后转氨酶升高的发生率为 4％～27％，黄疸发生率为 0％～7％；抗逆转录病毒治疗（anti-retroviral therapy，ART）药物本身造成的肝损伤是影响患者发病和死亡的重要因素。DILI 发生率升高与 ART 药物以及抗结核药物的使用有关^[39]。HIV 感染后体质下降和免疫功能异常可能是导致 DILI 发生率高的重要原因^[40]。

营养不良

营养不良或低蛋白血症是 ATB-DILI 独立危险因素^[41-43]。

酒精摄入

过量饮酒可能增加 ATB-DILI 风险，饮酒量越大，发生 DILI 风险越高，其发生频率可增高 2～4 倍^[44-46]，并可增加异烟肼的DILI风险^[47]。

严重结核病患者

严重、病程长的结核病患者也是发生 ATB-DILl 危险因素之一，可能与长病程及结核病情严重患者的营养不良，低蛋白血症及免疫功能异常等有关^[48]。

药物因素

在抗结核药物中，异烟肼、利福霉素类、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺、对氨基水杨酸等肝毒性较大，发生 DILI 频率较高。氟喹诺酮类药物、乙胺丁醇、氯法齐明、贝达喹啉、德拉马尼、亚胺培南-西司他丁、美罗培南等发生 DILl 频率较低。氨基糖苷类、卷曲霉素、环丝氨酸和利奈唑胺等鲜见 DILI 的报道^[49-55]。

药物相互作用是临床上 DILI 风险增加不容忽视的因素，美国 LiverTox 和我国 Hepatox 网站有具体信息可查阅。

抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药、氟烷或对乙酰氨基酚等药物同时应用，DILI 发生率将增加^[39]。

抗结核药物与其他对肝脏有损伤的药物合并使用时，DILI 发生率也增加。

膳食补充剂和中草药的固有成分及其代谢产物均可诱发 DILI，因此抗结核治疗时应避免盲目应用^[25]。

发病机制

ATB⁃DILI 发生机制尚未完全明确，可能与抗结核治疗药物及其代谢产物的直接作用、炎症、氧化应激和线粒体功能氧化还原作用动态失衡、α1⁃抗胰蛋白酶（alpha⁃1 antitrypsin，AAT）缺乏、基因多态性、蛋白质组学和代谢组学变化等导致肝毒性有关。

药物及其代谢产物的直接作用

吡嗪酰胺肝毒性比异烟肼或利福平严重，联用时肝毒性更大，多见于女性^[56]，发现不及时可致严重毒性或死亡。吡嗪酰胺在体内被酰胺酶和黄嘌呤氧化酶催化为毒性更大的吡嗪酸和 5⁃羟吡嗪酰胺，肝毒性与剂量有关^[14]。

异烟肼肝毒性与超敏反应无关，普遍认为与异烟肼及其代谢产物的直接毒性有关。常规剂量异烟肼也会出现肝毒性，在 NAT2 作用下，转变为乙酰异烟肼，然后水解成乙酰肼和异烟酸，乙酰肼在 NAT2 乙酰化转变为二乙酰肼，或在酰胺酶作用下水解成异烟酸和肼，肼有肝毒性^[57]。

炎症、氧化应激和线粒体氧化还原功能失衡

氧化应激、氧化还原作用动态平衡的紊乱和线粒体功能障碍可发生 ATB⁃DILI^[58]。硫氧还蛋白氧化还原酶（thioredoxin reductase 1，TXNRD1）参与抗氧化，调节细胞生长、转化及保护细胞抗氧化，TXNRD1 基因易使女性和非吸烟者发生 ATB⁃DILI^[59]。异烟肼和细菌脂多糖可加重大鼠肝损伤，炎症、氧化应激、细胞色素 P450 2E1（cytochrome P⁃4502E1，CYP2E1）和胆汁酸合成和转运功能紊乱与发病有关。

ATB⁃DILI 与炎症和氧化应激有关^[60]。梭形螺旋藻及其活性成分维生素 B₁₂和 β⁃胡萝卜素可通过抗氧化和免疫调节减轻异烟肼和利福平诱导的肝损伤，提示 IL⁃6、增殖细胞核抗原、一氧化氮合酶和核因子⁃κB 在炎症中发挥关键作用^[61]。

AAT 缺乏

AAT 是一种急性期分泌性糖蛋白，抑制嗜中性粒细胞蛋白酶，是丝氨酸蛋白酶抑制蛋白家族的典型代表。血清 AAT 主要源于肝脏，组织损伤和炎症时可升高 3~5 倍。

对 2 例临床病例回顾性分析发现，AAT 缺乏可导致抗结核药物诱导的急性肝衰竭，最后发展为多功能脏器衰竭和死亡^[14]，AAT 血清浓度下降或生物活性降低可致肝疾病风险增高^[62]，其发病机制为滞留于内质网的突变 AAT 获得毒性并激发一系列病理过程而致肝损伤，最后引起肝硬化和肝癌^[63]。

基因多态性

药物基因组学研究主要集中于异烟肼生物转化和代谢的候选基因，包括 NAT2、CYP2E1 和 GST^[64]。

已证实药物转移酶和药物代谢酶与药物性肝损伤有关，GT1A1 基因 rs4148323 A/A 基因型可显著降低 ATB⁃DILI 风险，尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 1A1（UDP glucuronosyltransferase 1A1，UGT1A1）基因多态性与 ATB⁃DILI 易感性有关，可预测 ATB⁃DILI 和结核病疗效^[65]，但 UGT2B7 与我国汉族患者 ATB⁃DILI 无关^[66].

快代谢型 CYP2E1 患者摄入利福平后 6 h，其血药浓度高于慢代谢型患者的 17.6%，肝细胞溶解 [ ALT 和天冬氨酸氨基转氨酶（Aspartate amino transaminase，AST）] 和胆汁淤积 [ γ-谷氨酰转肽酶（γ-Glutamyl Transferase，GGT）] 指标高于慢代谢型^[67]。CYP2E1 多态性和慢代谢型在 DILI 发生中可能发挥一定作用^[68]。166 例 ATB⁃DILI 患者和 177 例无 ATB⁃DILI 结核患者 CYP2B6 基因型无明显差异，但 CYP2B6*6/*6 基因型的男性 ATB⁃DILI 患者发病风险显著下降^[69]。

GST 基因编码参与 Ⅱ 相药物代谢的超家族酶，通过分解毒物代谢产物的共轭反应和刺激毒物消除降低 DILI 风险。Wu 等^[70] 报道 GSTP1 的 rs4147581AA 基因型与 ATB⁃DILI 易感性有关。GSTM1 可能是 ATB⁃DILI 和精神分裂症的共同致病基因^[71]。

在抗结核和抗逆转录治疗后导致肝损伤且合并 HIV 感染的结核患者中，人类白细胞抗原 B（human leukocyteantigen⁃B，HLA⁃B）基因中 HLA⁃B∗57 等位基因占 37%，易发生胆汁淤积型肝损伤（44.8%）^[72]。HLA⁃DQB1∗02∶01 和 DQB1∗05 基因与 ATB⁃DILI 发生有关^[73]。

胆盐输出泵是一种由腺苷三磷酸结合盒式转运蛋白（ATP⁃binding cassette transporter，ABC）⁃B11 基因编码的腺苷三磷酸结合盒式转运蛋白，在胆盐输出中发挥重要作用，我国发生 ATB⁃DILI 肺结核患者和未发生 ATB⁃DILI 肺结核患者的 ABC⁃B11 基因频率无显著差异，但亚组分析发现，ABC⁃B11 基因的 rs2287616 多态性与胆汁淤积型或混合型肝损伤有关，提示 ATB⁃DILI 可能与胆汁淤积有关^[74]。

蛋白质组学研究

目前药物性肝损伤诊断仍缺乏敏感和特异的生物标志物。

通过液相二级质谱法对口服利福平（10% 和 25% 致死剂量分别为 177 和 443 mg/kg）14 d 后的小鼠进行蛋白质组学分析，鉴定出 2 种剂量作用下的 1101 和 1038 种蛋白质，其中 29 和 40 种蛋白质表达上调，27 和 118 种蛋白质表达下调，谷胱甘肽转移酶活性表达上调，花生四烯酸代谢相关蛋白表达下降^[8]。

Eun 等^[75]对大鼠蛋白质组学的研究发现，不同药物可引起不同类型药物性肝损伤，某种药物导致的药物性肝损伤的特异性分子标志物有助于鉴别药物性肝损伤是肝细胞型、胆汁淤积型或混合型，蛋白质组学筛选药物性肝损伤相关的生物学标志物具有较好前景^[76]。

Mikus 等^[77]采用亲和蛋白质学方法筛查 ATB⁃DILI 相关生物学标志物，结果显示药物性肝损伤患者血清钙黏蛋白和脂肪酸结合蛋白 1 水平升高，提示血清钙黏蛋白可能是药物性肝损伤敏感的分子标志物，因脂肪酸结合蛋白 1 在组织分布较高，故在预测药物性肝损伤作用方面可能优于 ALT。

代谢组学研究

通过人肝 L⁃02 细胞代谢组学研究发现，维生素 C、橄榄叶提取物、枸杞提取物和鱼卵肽均有预防乙胺丁醇诱导肝损伤的作用^[78]，不同肝毒性物质可通过不同机制（如氧化应激、脂肪变性、磷脂沉积症等）发挥作用^[79]。三羧酸循环、精氨酸和脯氨酸、嘌呤代谢通路受抗结核药物的影响，超氧化物可加重结核治疗方案的肝毒性作用，具有预测药物肝毒性的能力^[69]。

异烟肼导致肝损伤的主要机制为异烟肼及其毒性代谢物质的累积。其代谢的主要途径是NAT2参与的乙酰化反应，N-乙酰化基因或CYP 2E1（异烟肼第二代谢通道）变异后，乙酰化状态较慢的患者出现DILI的概率更高。异烟肼代谢中通过直接和间接途径产生肼，肼在动物模型中是被公认的肝毒性物质，可以直接与肝细胞发生过氧化反应引起肝毒性。目前认为异烟肼可能有两种肝毒性机制，多数学者接受异烟肼及其代谢产物的直接肝毒性与肝损伤明显相关的观点，即固有型DILI，也有学者认为尽管缺乏超敏反应的显著特征，但再次给药后损伤可能会迅速复发，这表明损伤至少部分是由免疫介导的，呈特异质型，但目前尚缺乏直接的证据^[80-81]。

利福平导致肝损伤的发生机制还不明确，其主要代谢途径为去乙酰化反应。利福平有导致过敏反应的可能性，但只占全部病例的1%~3%。利福平为细胞色素P450的诱导剂，可增加自身和其他药物代谢，当利福平结合异烟肼（特别是慢乙酰化者）时，可诱导异烟肼水解酶增加肼产物；利福平可以诱导微粒体中酶的产生，理论上可以增加毒性代谢产物的生成^[82]。尽管如此，异烟肼和利福平合用导致的肝毒性是叠加作用还是协同作用目前仍不确定^[81-82]。

吡嗪酰胺单药治疗导致肝毒性发生的证据非常有限，通过微粒体脱氨酶和黄嘌呤氧化酶途径代谢导致肝脏损伤，其引起的DILI缺少过敏的依据和症状，可能为药物的直接毒性作用所致。有研究表明，延长吡嗪酰胺的治疗时间和增加剂量可以增加肝毒性的风险^[83-84]。

流行病学

世界各国 ATB-DILI 的发生率不同，据文献报道，ATB-DILI 发生率为 1.13%~35.07%，以非洲和亚洲国家较高，乌干达为 35.07%，格鲁吉亚为 19%^[85-86]，我国为 9.5%~14.1%^[87-88]，印度为 3.8%~10%^[89]；欧洲和北美洲国家较低，意大利为 1.13%，英国为 4%，土耳其为 3.2%^[90]。这种差别具体取决于人群特征、涉及的药物治疗方案、ATB-DILI 定义的阈值、监测和报告实践等因素。

ATB-DILI 的发病率曲线在全球范围内显示出明显的上升趋势，由 1999 年的 5.07% 升至 2020 年的 29.40%^[91]。

住院患者中的 ATB-DILI 发生率显著高于门诊患者。近年来在西方国家部分地区及医院的非大样本研究中，ATB-DILI 发生率的报道可达 6%^[92]，我国部分研究结果提示，住院患者中的 ATB-DILI 发生率为 8.1%~40.7%，具有肝脏的基础病变的患者更易发生严重的 ATB-DILI，包括合并 HBV 感染、非酒精性单纯性脂肪肝等^[93-94]。

我国 2017 年国家药品不良反应监测年度报告显示^[95]，最常见的药品类别是抗感染药物，占 32.9%。抗感染药物严重不良反应或事件数量排名前 3 位的药品类别是头孢菌素类、喹诺酮类和抗结核药物，口服制剂出现严重不良反应或事件排名前 5 位的是肝胆损害（26.1%）、皮肤及其附件损害（21.9%）、胃肠道损害（10.7%）、全身性损害（8.9%）及代谢和营养障碍（4.5%）。

药物性肝功能衰竭（drug induced liver failure，DILF）是 DILI 最严重的临床类型，预后较差，其生存率低于 50%^[96]。文献报道，DILF 患者中约有 19% 患者应用抗结核一线药物治疗，包括喹诺酮类药物在内的抗感染药物占 23%^[97]。西药所致 DILF 患者中抗生素药物占 56.3%，其中抗结核药物占 37.5%^[98]。

Abbara 等^[99]对英国某个结核病治疗中心确诊 1529 例活动性结核病患者进行观察，其中 6.9% 发生 DILI，60% 停止抗结核治疗，4.8% 因 DILI 死亡。

国内一项荟萃研究对 18427 例结核病患者进行分析^[100]，采用一线抗结核药物治疗过程中 1949 例（10.6%）发生 DILI，轻度肝损伤 1258 例（64.6%），中度肝损伤 526 例（27.0%），重度肝损伤 165 例（8.4%）；1949 例肝损伤患者中治愈 1770 例（90.8%），多为轻度及中度；好转 170 例（8.7%），多为重度肝损伤患者；死亡 9 例（0.5%），均为重度肝损伤患者。

病理学

DILI 损伤的靶细胞主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦和肝内静脉系统的血管内皮细胞，损伤模式复杂多样，受损的靶细胞类别在很大程度上决定了其临床表型为常见的肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型，还是以血管损伤等为表现的特殊临床表型，与基础肝病的组织学改变也有许多重叠，故其病理变化几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴^[12,101]。

DILI 最常见的类型是急性病毒性肝炎样损伤，约占 39％；肝炎伴胆汁淤积样损伤约占 32％；主要的病理损伤类型包括急/慢性肝炎，急/慢性胆汁淤积性肝炎，共约占 83％^[102-104]。另外，急性或慢性肝炎在损伤程度较轻时不易区分，也可能造成的结果不同^[105-107]。

DILI缺乏特征性组织学改变，DILI病程的不同阶段其组织学改变可能不尽相同，病理学检查应结合患者临床表现和用药史对组织学改变进行评估，同时描述肝损伤的类型和程度，这对于明确诊断至关重要。

组织病理学损伤类型有助于判定相关药物的诊断方向，如利福平常表现为急性肝炎、带状坏死及胆汁淤积性肝炎；异烟肼为急/慢性肝炎、急性重症肝炎；吡嗪酰胺为急/慢性肝炎或肝细胞坏死等^[105-106]。

分型

根据患者的病程分型

根据病程DILI分为急性和慢性；在临床上ATB-DILI中绝大多数为急性，其中7%~13%可发展为慢性，胆汁淤积型DILI成为慢性的可能性相对较大。

急性 DILI 是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损害，病程在 6 个月以内。

慢性 DILI 是指 DILI 发生 6 个月后，血清 ALT、AST、碱性磷酸酶（Alkaline phosphatase，ALP）及总胆红素（total bilirubin，TBiL）仍持续异常，或存在门静脉高压或慢性肝损伤的影像学和组织学证据^[108-109]。

根据受损靶细胞分型

根据受损靶细胞类型分为肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型和肝血管损伤型，ATB-DILI常见于前3型。以ALT或AST显著升高为主要表现的肝细胞损伤型约占42%~59%，是DILI最常见的临床表型；以ALP和（或）谷氨酰胺转移酶（γ-glutamyltransferase，GGT）升高为主要表现的胆汁淤积型约占20%~32%。

依据国际医学组织理事会（Council for International Organization of Medical Sciences，CIOMS）修订的基于 ALT、ALP 和 R 值变化的特点分为 3 种类型（肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型），R 值=[ ALT 实测值/ALT 参考值上限（upper limit of normal value，ULN））/（ALP 实测值/ALP ULN）]。若 ALT 和 ALP 达不到标准，则称为“肝脏生物化学检查异常”。主要表现为血清 ALT 和 ALP 水平同时升高，但应在同一天或不超过 48 h 内同时检测 ALT 和 ALP 值，在病程中的不同时间计算 R 值，有助于准确地判断 DILI 的临床类型及其预后，有利于针对性的调整治疗。

肝细胞损伤型

ALT≥3 倍 ULN，且 R≥5，该类型最多见，且发生肝衰竭的概率最高；主要表现为 ALT 显著升高，通常先于 TBiL 和 ALP 升高，临床表现不典型，可伴有过敏症状；合并胆红素升高者则预后不佳（病死率超过 10％）或需要肝移植。

胆汁淤积型

ALP≥2 倍 ULN，且 R≤2，血清 ALP 水平升高，且先于 ALT 升高，或 ALP 升高幅度较 ALT 升高更明显。

混合型

ALT≥3 倍 ULN，ALP≥2 倍 ULN，且 2<R<5，如果符合海氏法则（Hy′s law），即血清ALT或AST≥3×ULN，同时血清TBil升高≥2×ULN，则预后较差^[110]。这种情况下病死率可高达14%^[111-112]。

海氏法则是药物临床试验中严重肝损伤预后评估的重要手段。具体包括以下三条：（1）该药引起肝细胞型损伤，与无肝毒性的对照药物或安慰剂相比，ALT或AST升高至3×ULN及以上的发生率更高；（2）在氨基转移酶升高的受试者中，氨基转移酶通常远高于3×ULN，部分受试者同时有血清TBil升高至大于2×ULN，且基线未见胆汁淤积(血清ALP升高)；（3）无其他原因可以解释氨基转移酶与TBil的同时升高，如甲、乙、丙、戊型病毒性肝炎，或其他急性肝病，或同时应用了能引起肝损伤的其他药物。

肝血管损伤型

相对少见，发病机制尚不清楚，靶细胞可为肝窦、肝小静脉和肝静脉主干及门静脉等的内皮细胞，临床类型包括肝窦阻塞综合征/肝小静脉闭塞病、紫癜性肝病、巴德-基亚里综合征、可引起特发性门静脉高压症的肝汇管区硬化和门静脉栓塞、肝脏结节性再生性增生等。

根据发病机制分型

根据发病机制，DILI分为固有型、特异质型和间接型，抗结核药物中的异烟肼、利福平及吡嗪酰胺所致 DILI 多为前者。后者占美国急性肝衰竭的 11%，且危害大^[113]。

固有型 DILI

由药物或其代谢产物对肝脏的直接毒性造成，呈剂量依赖性，达到一定剂量阈值或暴露水平的个体可发生肝损伤，具有可预测的特点，潜伏期较短（数日）。此类机制常见的药物为：对乙酰氨基酚、异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等。

特异质型 DILI

仅在接触该药物的少数人群发生，常呈非剂量依赖性，具有不可预测性，是DILI发生的主要机制，其发生主要与独特的宿主特征相关，包括免疫特异质和代谢特异质，潜伏期不等（数日至数年）。特异质型传统上被认为与剂量无关，但亦有研究认为，特异质型DILI的发生可能需达到一定的剂量阈值^[114]。此类机制常见的药物为：氟喹诺酮类、碳青霉烯类等^[55]。

免疫特异质型

有两种表现，一种是超敏性，起病快，临床表现为发热、皮疹、嗜酸粒细胞增多等，再次用药可快速导致肝损伤。另一种是药物诱发的自身免疫性损伤，发生缓慢，可表现为自身免疫性肝炎或类似原发性胆汁性胆管炎和原发性硬化性胆管炎等自身免疫性肝病，多无发热、皮疹、嗜酸粒细胞增多等表现。

代谢特异质型

通常无免疫反应特征，起病缓慢（最晚可达 1 年左右），再次用药未必快速导致肝损伤。

间接型DILI

常呈非剂量依赖性，药物通过改变或加剧先前存在的肝脏疾病（如慢性病毒性肝炎或脂肪肝），或通过改变患者的免疫系统状态而间接导致的肝损伤，潜伏期常延迟（数周至数月）。此类机制常见的药物为：糖皮质激素、免疫检查点抑制剂、抗肿瘤药、单克隆抗体、蛋白酶抑制剂等。大剂量激素或某些单克隆抗体可导致病毒性肝炎再激活、激发免疫介导的肝损伤；免疫检查点抑制剂可导致肝损伤；药物可诱导自身免疫性肝炎等^[115]。

诊断

临床表现病史完整的病史采集应包括：既往用药史、临床特征、肝脏生化指标动态改变特点、药物再刺激反应、伴随疾病和基础肝病等（推荐等级：4B）。既往史包括患者既往健康状态和曾患疾病（包括各种传染性疾病）、外伤手术、预防注射、输血及过敏等，及时发现 ATB‑DILI 的危险因素（包括基础疾病和既往发生 DILI 情况），预防 ATB‑DILI 发生和发展。特别要了解患者既往肝脏或胆道疾

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参考文献

文献评审日期：2023-12-24

1. 中华医学会结核病学分会.抗结核药物性肝损伤诊治指南(2019年版)[J].中华结核和呼吸杂志,2019,42(5):343-356. DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2019.05.007.

2. European Association for the Study of the Liver. Electronic address: easloffice@easloffice.eu; Clinical Practice Guideline Panel: Chair:; Panel members; EASL Governing Board representative:. EASL Clinical Practice Guidelines: Drug-induced liver injury. J Hepatol. 2019;70(6):1222-1261. doi:10.1016/j.jhep.2019.02.014

3. 抗结核药物性肝损伤诊治指南(2019年版)[J].中华结核和呼吸杂志,2019(05):343-356.

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感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

姚亚男、张淼

抗结核药物肝损伤

anti-tuberculosis drug-induced liver injury,ATB-DILI

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危险因素

宿主因素

遗传学因素

在汉族人中，ATB-DILI 与 NAT2 和 GSTMl 基因变异有较高的相关性，NAT2 慢乙酰化基因型和 GSTMl 基因变异者发生 DILI 风险增高^[26-27]。

非遗传性因素

女性、抗结核药物联合治疗、复治是影响抗结核药物DILI严重程度的危险因素^[28-29]。

高龄

普遍认为，高龄是 ATB-DILI 重要危险因素之一，可增加异烟肼导致肝损伤的风险^[30]。

大于60岁的患者ATB-DILI的发生率为其他人群的2倍^[28]。

病毒性肝炎或合并其他急慢性肝病

有研究表明，HBV感染仅与短暂的肝功能损害相关，而丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）才是ATB-DILI的真正独立危险因素^[37]。

当患者合并酒精性肝病或脂肪肝等基础肝病时，ATB-DILI 风险也相应增高^[38]。

HIV 感染

营养不良

营养不良或低蛋白血症是 ATB-DILI 独立危险因素^[41-43]。

酒精摄入

过量饮酒可能增加 ATB-DILI 风险，饮酒量越大，发生 DILI 风险越高，其发生频率可增高 2～4 倍^[44-46]，并可增加异烟肼的DILI风险^[47]。

严重结核病患者

严重、病程长的结核病患者也是发生 ATB-DILl 危险因素之一，可能与长病程及结核病情严重患者的营养不良，低蛋白血症及免疫功能异常等有关^[48]。

药物因素

药物相互作用是临床上 DILI 风险增加不容忽视的因素，美国 LiverTox 和我国 Hepatox 网站有具体信息可查阅。

抗结核药物与唑类抗真菌药、甲氨蝶呤、抗痉挛药、氟烷或对乙酰氨基酚等药物同时应用，DILI 发生率将增加^[39]。

抗结核药物与其他对肝脏有损伤的药物合并使用时，DILI 发生率也增加。

膳食补充剂和中草药的固有成分及其代谢产物均可诱发 DILI，因此抗结核治疗时应避免盲目应用^[25]。

发病机制

药物及其代谢产物的直接作用

炎症、氧化应激和线粒体氧化还原功能失衡

AAT 缺乏

基因多态性

药物基因组学研究主要集中于异烟肼生物转化和代谢的候选基因，包括 NAT2、CYP2E1 和 GST^[64]。

蛋白质组学研究

目前药物性肝损伤诊断仍缺乏敏感和特异的生物标志物。

代谢组学研究

流行病学

ATB-DILI 的发病率曲线在全球范围内显示出明显的上升趋势，由 1999 年的 5.07% 升至 2020 年的 29.40%^[91]。

Abbara 等^[99]对英国某个结核病治疗中心确诊 1529 例活动性结核病患者进行观察，其中 6.9% 发生 DILI，60% 停止抗结核治疗，4.8% 因 DILI 死亡。

病理学

分型

根据患者的病程分型

根据病程DILI分为急性和慢性；在临床上ATB-DILI中绝大多数为急性，其中7%~13%可发展为慢性，胆汁淤积型DILI成为慢性的可能性相对较大。

急性 DILI 是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损害，病程在 6 个月以内。

根据受损靶细胞分型

依据国际医学组织理事会（Council for International Organization of Medical Sciences，CIOMS）修订的基于 ALT、ALP 和 R 值变化的特点分为 3 种类型（肝细胞损伤型、胆汁淤积型、混合型），R 值=[ ALT 实测值/ALT 参考值上限（upper limit of normal value，ULN））/（ALP 实测值/ALP ULN）]。若 ALT 和 ALP 达不到标准，则称为“肝脏生物化学检查异常”。主要表现为血清 ALT 和 ALP 水平同时升高，但应在同一天或不超过 48 h 内同时检测 ALT 和 ALP 值，在病程中的不同时间计算 R 值，有助于准确地判断 DILI 的临床类型及其预后，有利于针对性的调整治疗。

肝细胞损伤型

胆汁淤积型

ALP≥2 倍 ULN，且 R≤2，血清 ALP 水平升高，且先于 ALT 升高，或 ALP 升高幅度较 ALT 升高更明显。

混合型

海氏法则是药物临床试验中严重肝损伤预后评估的重要手段。具体包括以下三条：（1）该药引起肝细胞型损伤，与无肝毒性的对照药物或安慰剂相比，ALT或AST升高至3×ULN及以上的发生率更高；（2）在氨基转移酶升高的受试者中，氨基转移酶通常远高于3×ULN，部分受试者同时有血清TBil升高至大于2×ULN，且基线未见胆汁淤积(血清ALP升高)；（3）无其他原因可以解释氨基转移酶与TBil的同时升高，如甲、乙、丙、戊型病毒性肝炎，或其他急性肝病，或同时应用了能引起肝损伤的其他药物。

肝血管损伤型

根据发病机制分型

固有型 DILI

特异质型 DILI

免疫特异质型

代谢特异质型

通常无免疫反应特征，起病缓慢（最晚可达 1 年左右），再次用药未必快速导致肝损伤。

间接型DILI

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参考文献

文献评审日期：2023-12-24

1. 中华医学会结核病学分会.抗结核药物性肝损伤诊治指南(2019年版)[J].中华结核和呼吸杂志,2019,42(5):343-356. DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-0939.2019.05.007.

3. 抗结核药物性肝损伤诊治指南(2019年版)[J].中华结核和呼吸杂志,2019(05):343-356.

展开

感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

姚亚男、张淼

基础知识

定义

危险因素

宿主因素

药物因素

发病机制

药物及其代谢产物的直接作用

炎症、氧化应激和线粒体氧化还原功能失衡

AAT 缺乏

基因多态性

蛋白质组学研究

代谢组学研究

流行病学

病理学

分型

根据患者的病程分型

根据受损靶细胞分型

根据发病机制分型

诊断

参考文献

相关指南

基础知识

定义

危险因素

宿主因素

药物因素

发病机制

药物及其代谢产物的直接作用

炎症、氧化应激和线粒体氧化还原功能失衡

AAT 缺乏

基因多态性

蛋白质组学研究

代谢组学研究

流行病学

病理学

分型

根据患者的病程分型

根据受损靶细胞分型

根据发病机制分型

诊断

参考文献

相关指南