是一种以肠易激综合征(irritable bowel syndrome,IBS)样症状和肠外表现为特征的疾病,发生在摄入含麸质食物后数小时或数天内,麸质戒断后快速缓解并在麸质激发后很快复发。怀疑 NCGS 的先决条件是当患者仍在接受麸质饮食时,排除 CD 和小麦过敏(wheat allergy,WA)。除麸质外,该综合征的其他潜在原因是淀粉酶-胰蛋白酶抑制剂(ATIs)和果聚糖(富含可发酵的低聚二单糖和多元醇或 FODMAP),它们都是小麦和其他含麸质和非麸质食品的成分。
病因
1、遗传学(1)HLA-DQA1 和 HLA-DQB1 基因在将麸质肽作为抗原呈递中的特殊作用使 MHC-HLA 位点成为 CD 发生的最重要遗传因素。大多数 CD 患者(约 90-95%)携带由 DQA1*05 和 DQB1*02 等位基因编码的 HLA-DQ2.5 异二聚体,其可在同一染色体上一起遗传(顺式构型)或在两条同源染色体上单独遗传(反式构型)。其余患者(5-10%)携带 DQA1*03 编码的 HLA-DQ8 异源二聚体和 DQB1*03:02 或携带 HLA-DQ2.2。罕见不携带异源二聚体的患者(<1%)表达另一半的 DQ2.5 异源二聚体(DQ7.5)。(2)纯合子 DQ2.5 患 CD 的风险最高达 30%,而杂合子基因型的患病风险为 3%。纯合子 HLA-DQ2.5 与经典 CD 症状和复杂性 CD 相关。(3)人类白细胞抗原(HLA)等位基因的存在是 CD 发生的必要因素,但不是充分因素。尽管 HLA 单倍型是 CD 发病的关键因素,但 HLA 单倍型本身仅具有约 35-40% 的遗传风险。鉴定出其他非 HLA 基因组区域与 CD 相关,可以解释一部分遗传度。
(4)患有 CD 的一级家庭成员独生子女中,CD 的频率显著增加。一项多中心研究显示一级和二级亲属的比率均为 5%。其他研究表明,在兄弟姐妹和其他直系亲属中,这一比例分别高达 20% 和 10%。该风险在单合子双胞胎中最高,其次是 HLA 匹配的兄弟姐妹,最后是 CD 患者的双亲和子女。二级亲属发生的可能性较低。2、环境因素(1)麸质暴露对 CD 的发生至关重要。然而,哺乳持续时间和/或引入麸质的时间对发生 CD 的风险无影响。(2)目前没有证据表明应避免早期(4 月龄时)或晚期(6 个月甚至 12 个月后)将含麸饮食喂养有 CD 风险的儿童。(3)除麸质外,其他触发因素可导致生活中任何时间的麸质耐受性丧失。胃肠道感染、药物、α-干扰素和手术也被认为是触发因素。
1、在过去 50 年中,CD 的患病率显著增加。新发病例的数量大幅增加,部分原因在于更好的诊断工具的出现和对疾病高风险个体的全面筛查。CD 的统计数字只是冰山一角,仍有更多的病例有待诊断。全球范围内大多数潜在 CD 患者仍未被检验确诊。2、在西方国家一般人群的筛查中,组织病理学依据的患病率约为 0.6%,血清学依据的患病率约为 1%。女性与男性的比例范围为 1:3 至 1.5:1。CD 可影响各年龄段,包括老年人。超过 70% 的新患者在 20 岁后被确诊,其中一些成人可能自儿童期就患有未检出的疾病,其他病例在成年期罹患该病。3、一级亲属(5-10%)患 CD 的风险更高,但二级亲属以及 1 型糖尿病(T1DM)和其他自身免疫性疾病、唐氏综合征和其他相关疾病个体患 CD 的风险较低。对双胞胎的研究表明,同卵双胞胎的一致性显著高于异卵双胞胎。单卵双胞胎和双卵双胞胎在 5 年内有症状或无症状 CD 的累积概率分别为 70% 和 9%。4、临床上严重的 CD 表现可能发生在产后,特别是有 15-20% 乳糜泻女性发生于产褥期。
病理生理学
迄今为止,CD 神经系统受累的致病因素和病理生理机制仍不明确。神经系统可能是麸质介导反应的选择性部位之一,包括交叉反应抗体、免疫复合物沉积、直接 T 细胞细胞毒性、免疫细胞毒性以及继发于慢性吸收不良的维生素和其他营养物质缺乏。1、遗传学在谢菲尔德神经病学队列中,与 CD 患者相比,无肠病的患者中 HLA-DQ8 更为常见。这可能代表了共济失调并发 CD 的部分人群。2、免疫学基础(1)目前的研究表明,乳糜泻的神经系统表现是免疫介导的。(2)麸质共济失调患者的尸检显示,小脑内浦肯野细胞片状缺失和 T 淋巴细胞浸润。患有感觉神经病或肌病的乳糜泻患者的背根神经节中发现淋巴细胞浸润。(3)在多达 85% 的神经系统受累的乳糜泻患者中发现了抗 TG6。3、血清素能效应麸质不耐受可能干扰 5-羟色胺能功能。而执行 GFD 饮食可能改善抑郁和行为问题,并增加游离 L-色氨酸水平。