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遗传性共济失调

文献评审 2021-05-31·最新修订 2022-03-04

滕振杰审核专家
神经科河北省人民医院

基础知识

定义

1、遗传性共济失调（hereditary ataxia，HA）是一大类具有高度临床和遗传异质性、病死率和病残率较高的遗传性神经系统退行性疾病，约占神经系统遗传性疾病的10％～15％^1-2

2、临床上以共济运动障碍为主要特征，可伴有复杂的神经系统损害，如锥体束、锥体外系、大脑皮质、脊髓、脑神经、脊神经、自主神经等症状，亦可伴有非神经系统表现如心脏病变、内分泌代谢异常、骨骼畸形、皮肤病变等。

病因

1、HA的遗传方式以常染色体显性遗传（autosomal dominant，AD）为主，部分可呈常染色体隐性遗传（autosomal recessive，AR），极少数为X-连锁遗传（X-linked）和线粒体遗传（mitochondrial）；散发病例亦不少见。

2、迄今为止，ADCA致病基因位点已发现约45个，其中35个已被克隆，主要包括由致病基因编码区三核苷酸异常重复扩展突变导致的亚型、致病基因非编码区三核苷酸或多核苷酸异常重复扩展突变导致的亚型、致病基因编码区非核苷酸异常重复扩展突变（点突变、插入/缺失突变等）导致的亚型等。

3、ARCA致病基因位点已发现约70个，至少50个已被克隆，主要由致病基因内含子三核苷酸重复突变、致病基因编码区点突变、插入/缺失突变、拷贝数变异等所致。

发病机制

尽管HA很多致病基因已明确，但具体发病机制尚未完全阐明。近年来，选择性神经元损伤的机制日渐明确^3-4，包括：

1、毒性蛋白片段假说：蛋白错误折叠是发病的中心环节，但关于蛋白错误折叠、聚集以及神经元核内包涵体形成三者的关系还不清楚；

2、基因的转录和表达失调假说：突变型蛋白可能通过与转录调节因子发生异常的蛋白-蛋白、RNA一蛋白相互作用而抑制基因的转录和表达；

3、细胞内蛋白稳态破坏假说：分子伴侣通路、泛素一蛋白酶体降解通路、自噬/溶酶体通路、苏素化修饰通路、磷酸化修饰通路、组蛋白乙酰化修饰通路等破坏造成蛋白错误折叠和聚集引起蛋白稳态的持久破坏；

4、钙超载、轴突运输障碍和线粒体功能障碍假说等；

5、代谢异常假说：如AVED由于血液及组织中维生素E浓度下降而致病，植烷酸沉积症（Refsum disease，RD）由于植烷酸聚集于血液及组织中而致病。

流行病学

1、在欧洲，常染色体显性遗传性小脑性共济失调（autosomal dominant）cerebellar ataxia，ADCA）的患病率为（1～3）/10万⁵，常染色体隐性遗传小脑性共济失调（autosomal recessive cerebellar ataxia，ARCA）中最常见的弗里德赖希共济失调（Friedreich ataxia，FRDA）患病率为（3～4）/10万⁶。

2、HA多于20～40岁发病，但也有婴幼儿及老年发病者

3、在我国ADCA中，脊髓小脑性共济失调3型/马查多-约瑟夫病（spinocerebellar ataxia type 3/Machado-Joseph disease，SCA3/MJD）最常见，占SCA的60%～70%^7-8，而SCA1、SCA2、SCA6和SCA7少见^[5^-8]其他SCA亚型较罕见。

4、在我国ARCA中，共济失调毛细血管扩张症（ataxia telangiectasia，AT）有所报道，其他亚型如伴维生素E缺乏共济失调（ataxia with vitamine E deficiency，AVED）、伴眼球运动不能共济失调（ataxia with oculomotor apraxia，AOA）等罕见报道，FRDA仅有临床报道而缺乏基因诊断。

分类分型分期

1、按遗传方式分类^9-10

（1）ADCA：包括SCA（脊髓小脑性共济失调）和发作性共济失调（episodic ataxia，EA），SCA还包括齿状核红核苍白球路易体萎缩（dentatorubral-pallidoluysian atrophy）；根据Harding分型可分为ADCAⅠ、ADCA Ⅱ和ADCAⅢ。

（2）ARCA：包括以共济失调为主要特征的类型，如FRDA、AT等，和以其他临床表现为主要特征同时伴有共济失调的类型，如Joubert综合征等。

（3）X-连锁小脑性共济失调：包括肾上腺脑白质营养不良（adrenoleukodystrophy）、脆性X相关震颤/共济失调综合征（fragile X—associated tremor／ataxia syndrome）等。

（4）线粒体遗传小脑性共济失调：包括肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维综合征（myoclonic epilepsy with ragged red muscle fibers）、线粒体脑肌病伴乳酸血症和卒中样发作综合征（tochondrial myopathy，encephalopathy，lactic acidosis and stroke-like episodes）等。

2、按病因、临床表现及分子遗传学类型分类⁵⁴^11-12

（1）先天性共济失调：包括Joubert综合征、Dandy-Walker综合征等。

（2）代谢障碍性共济失调：包括β脂蛋白缺乏症（abetalipoproteinemia）、AVED等。

（3）DNA修复缺陷性共济失调：包括AT、AOA1、AOA2等。

（4）退行性共济失调：包括SCA、FRDA等。

诊断

临床表现1、神经系统的临床表现（1）运动障碍表现：1）共济运动障碍：①步态不稳是最常见的首发症状，表现为醉酒样或剪刀步伐；②吐词不清可表现为爆发性言语或吟诗样言语；③吞咽困难和饮水呛咳也较明显，常由于球部肌肉协调运动障碍导致；④书写障碍可表现为“书写过大症”；⑤眼球震颤可表现为水平性、垂直性、旋转性或混合性眼球震颤等；⑥眼球运动障碍可表现为核上性眼肌麻痹、注视麻痹、慢眼动等；⑦指鼻试验可表现为指鼻

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诊断
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参考文献

文献评审日期：2021-05-31

1. 刘焯霖，梁秀龄，张成．神经遗传病学[M]．3版．北京：人民卫生出版社，2012：194-285．

2. Harding AE．The inherited ataxias『J]．Adv Neur01．1988，48：37-46．

3. On HT，Zoghbi HY．Trinucleotide repeat disorders[J]．Annu Rev Neurosci，2007，30：575-621．

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感谢以下医疗从业者参与贡献

排序不分先后

姚亚男

遗传性共济失调

文献评审 2021-05-31·最新修订 2022-03-04

滕振杰审核专家
神经科河北省人民医院

基础知识

定义

病因

发病机制

尽管HA很多致病基因已明确，但具体发病机制尚未完全阐明。近年来，选择性神经元损伤的机制日渐明确^3-4，包括：

1、毒性蛋白片段假说：蛋白错误折叠是发病的中心环节，但关于蛋白错误折叠、聚集以及神经元核内包涵体形成三者的关系还不清楚；

2、基因的转录和表达失调假说：突变型蛋白可能通过与转录调节因子发生异常的蛋白-蛋白、RNA一蛋白相互作用而抑制基因的转录和表达；

4、钙超载、轴突运输障碍和线粒体功能障碍假说等；

5、代谢异常假说：如AVED由于血液及组织中维生素E浓度下降而致病，植烷酸沉积症（Refsum disease，RD）由于植烷酸聚集于血液及组织中而致病。

流行病学

2、HA多于20～40岁发病，但也有婴幼儿及老年发病者

分类分型分期

1、按遗传方式分类^9-10

（2）ARCA：包括以共济失调为主要特征的类型，如FRDA、AT等，和以其他临床表现为主要特征同时伴有共济失调的类型，如Joubert综合征等。

2、按病因、临床表现及分子遗传学类型分类⁵⁴^11-12

（1）先天性共济失调：包括Joubert综合征、Dandy-Walker综合征等。

（2）代谢障碍性共济失调：包括β脂蛋白缺乏症（abetalipoproteinemia）、AVED等。

（3）DNA修复缺陷性共济失调：包括AT、AOA1、AOA2等。

（4）退行性共济失调：包括SCA、FRDA等。

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1. 刘焯霖，梁秀龄，张成．神经遗传病学[M]．3版．北京：人民卫生出版社，2012：194-285．

2. Harding AE．The inherited ataxias『J]．Adv Neur01．1988，48：37-46．

3. On HT，Zoghbi HY．Trinucleotide repeat disorders[J]．Annu Rev Neurosci，2007，30：575-621．

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