过敏性鼻炎

概述

接触吸入性过敏原是 AR 症状的主要诱因，而气源性过敏原（包括室内外过敏原）最常见。室外过敏原主要包括花粉和真菌，与季节性/间歇性 AR 的进展呈正相关。室内过敏原通常包括螨虫、动物皮屑、蟑螂和真菌，是常年性/持续性 AR 的主要原因。接触某些职业性过敏原也可能导致 AR，但食物过敏原很少引起孤立性鼻过敏症状^[1-2]。受地理、气候和人文因素的影响，不同地区诱发 AR 的过敏原类型差异很大。因此，确定当地的主要过敏原是 AR 管理-包括诊断、预防和过敏原特异性免疫治疗（allergen-specific immunotherapy，AIT）的第一步。

螨虫

在中国，Chan 及其同事^[3]通过蛋白质组学鉴定了不同粉尘螨（Der f）过敏原。Der f25（磷酸丙糖异构酶）、Der f26（肌球蛋白碱性轻链）、Der f27（丝氨酸）、Der f28（热休克蛋白）、Der f29（亲环素）、Der f30（铁蛋白）、Der f31（丝切蛋白）、Der f32（焦磷酸）和 Der f33（α-微管蛋白）均是源自 Der f 的新型过敏原，极大扩充了尘螨过敏原的范围^[4]。Liu 及其同事^[5]的研究结果有效指导了中国 HDM 呼吸道过敏的诊断和 AIT。

花粉

花粉是全球常见的气源性过敏原。Carl Linnaeus 在 18 世纪提出了豚草过敏原^[6]，但此后在包括中国在内的世界各地，均发现了诱发呼吸道季节性过敏症状的更高致敏性花粉。20 世纪 50 年代，首次发现蒿属植物是华北地区最重要的致敏花粉源^[7]。随后在中国发现了许多新的花粉过敏原。在中国西部和北部，气传花粉是 AR 最常见的季节性原因。中国的地理和植被存在差异，导致花粉种类和数量的分布也出现了显著的区域差异；蒿属花粉是长江以北地区（北京、新疆、山西、山东、沈阳、兰州、宁夏）最常见的过敏源。表 1、2 显示了中国不同地区树、草和莠去津花粉的地理分布情况^[8-9]。

宠物毛皮屑

Wang 及其同事^[10]调查结果表明，在过去十年间猫毛和犬皮屑的致敏率增加了近 2 倍，而控制宠物饲养和引入特异性免疫治疗（specific immunotherapy，SIT）对治疗宠物过敏而言非常必要^[10]。

致敏率

（1）Li 及其同事^[11]调查结果显示 Der f（59.0%）、Der p（57.6%）和热带螨（40.7%）的皮肤点刺反应阳性率最高，而混合霉菌 IV（4.4%）、混合草花粉（3.5%）和混合树花粉（2.2%）最低。其他过敏原的致敏率如下：美洲大蠊 16.1%，犬 14.0%，德国小蠊 11.5%，艾蒿 11.3%，猫 10.3%，豚草 6.5%，混合霉菌 16.3%^[11]。此外这项研究表明，成人和儿童的过敏原致敏率不同，Der p 和 Der f 是中国常年性/持续性 AR 患者最主要的气源性过敏原。在青岛、郑州、厦门和广州，Der p 皮肤点刺试验（skin prick test，SPT）阳性率分别为 69.6%（66.4%）、86.32%（87.54%）、76.56%（77.16%）和 72.84%（76.36%）^[12]。还回顾了 146 份已发布的报告，绘制了一张全国流行病学地图，以更好地展示这些地区的 Der p 和 Der f 致敏模式（图 1）。从图上可以看出，虽然阳性致敏率从高到低排列依次为南方＞中部＞东部＞西南＞西北＞东北＞北方，但这两种过敏原的总体致敏性非常相似。

（2）这些数据表明，尘螨致敏率有明显的地域差异，从中国南部和东部到北部和西部呈下降趋势。过敏原致敏模式的区域差异很可能是复杂的地理环境、气候、人类活动和空气污染所致。但过去几十年中，中国的尘螨致敏率总体呈上升趋势，可能与向“西方化生活方式”的快速转变相关。

遗传学

1、与其他过敏性疾病一样，AR 是一种炎症性疾病，其病因学的遗传因素较复杂。根据欧洲双生子论，AR 的遗传率预估为 33%-91%^[13-14]。中国的研究报告发现，第一、第二、第三代的 AR 平均遗传率为 81.86%^[15]。早期研究中，对欧洲和日本人群的患病同胞家庭 AR 进行全基因组连锁扫描，发现染色体 p31、2q32、3p24-p14、4q32.2 和 9q22-q34 可能包含与 AR 发展有关的候选基因位点^[16-18]。

2、人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）在抗原提呈中发挥重要作用，因此被认为是多种过敏性疾病的重要遗传易感基因位点。此外有证据表明一些 HLA 等位基因与不同种族群体的 AR 相关。Lin 及其同事^[19-24]的研究结果表明 HLA II 类等位基因（DR 和 DQ）与 AR 显著相关。然而这些研究有一定局限性：采用的基因分型程序复杂，研究样本量小（＜100 例 AR 患者）。最近Zhao 及其同事^[25]的研究结果表明与健康对照组相比，HDM 致敏的 AR 患者的 HLA-DQB 1 和 HLA-DRB 1 显著增加，这说明这些等位基因可能是对 HDM 敏感汉族人 AR 的风险因素。

3、图 2 表明在中国人群亚群和其他种族群体（包括欧洲人、韩国人和日本人）中均发现大量这类遗传易感位点。染色体 5q31-33 上的位点是 AR 易感热点。这些位点包含一组细胞因子和免疫相关基因，如 IL-13、IL-4、CD14、IL-12B。

4、有证据表明对于 AR 易感性，一些过敏性气道炎症和气道重塑分子基因与免疫相关基因一样重要。BDNF 基因中常见的功能性 SNP rs6265 与 AR 风险和疾病严重程度有关^[26]。基于 ACE 基因中无义 DNA 片段的存在（插入/缺失）的多态性与不同人群（包括中国人群）AR 风险的相关性，了解整联蛋白的 T1、T2、V4 和 Q-1 多态性与编码气道重塑重要蛋白质的 ADAM33 基因及 AR 的相关性^[27-28]。

5、目前已有 3 项专门针对 AR 表型的全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）。Andiappan 及其同事^[29]首次采用 GWAS 策略发现 MRPL4 和磷脂酰肌醇 3-激酶 B 细胞接头（B-cell adaptor for phosphatidylinositol 3-kinase，BCAP）中的 SNP 与 AR 相关。最近中国的一项研究表明，MRPL4 中的 SNP 与 AR 风险密切相关^[30]。但是，其他关联信号尚未在其他人群中复制。

微小核糖核酸

微小核糖核酸（micro ribonucleic acid，microRNA/miRNA/miR）

1、基因调控在 AR 发病机制中的作用是无可置疑的。miRNA 是一类短序列非编码 RNA，作为翻译过程内源性抑制剂发挥作用，所以已成为免疫系统中基因表达的重要调节剂^[31]。现有研究表明 AR 患者的 miRNA 表达谱发生变化。最近发现，在 IgE-FcɛRI 与抗原交联后，活化的骨髓源性肥大细胞（mast cell，MC）中有 7 个 miRNA 表达上调，10 个 miRNA 表达下调，表明这些 miRNA 可能对核心信号通路和生物学行为有很大影响^[32]。

2、miRNA 微阵列芯片分析显示 miR-224、miR-187 和 miR-143 在 AR 患者中表达下调^[33]，其中 miR-143 已证明可通过直接抑制白细胞介素 13 受体α1（IL-13 receptor α1，IL13Rα1）链降低 IL-13 刺激后鼻上皮细胞中的巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte–macrophage colony-stimulating factor，GM-CSF）、嗜酸细胞活化趋化因子（eotaxin，Eotaxin）和粘蛋白 5AC（mucin 5 AC，MUC5AC）的 mRNA 和蛋白表达水平^[34]。这是因为 IL-13 在过敏性炎症的发病机制中起重要作用。此外，miR-135a 可下调 GATA 结合蛋白 3 和 IL-4 的 mRNA 和蛋白表达水平，上调 T 盒子转录因子（T-box transcription factor，T-bet）和γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）的表达水平，从而校正 AR 小鼠的 Th1/Th2 失衡^[35]。miR-143 和 miR-135a 对 AR 发展中信号通路的潜在影响简要说明见图 3。

3、一些 miRNA 可以预测 AR 的发生。有症状的 AR 患者的鼻粘膜中 miR-205、miR-155 和 miR-498 的表达上调，而当前无症状的 AR 患者的 let-7e 表达下调^[36]。脐血免疫球蛋白 E（cord blood immunoglobulin E，CBIgE）升高脐血样本和 AR 儿童单核细胞中的 miRNA-21 表达水平显著降低^[37]，表明 miRNA-21 可能是 AR 的早期预测因子和潜在治疗靶点。

免疫学因素

1、AR 症状是吸入性致敏原引起的鼻粘膜炎症的结果，特征是与血清 IgE 水平升高相关的 Th2 主导的免疫反应^[38-39]。与其他过敏性疾病类似，AR 的免疫反应始于致敏。当鼻粘膜暴露于过敏原时，过敏原被抗原提呈细胞，主要是树突状细胞（dendritic cell，DC），捕获、处理，并提呈给幼稚 T 细胞。然后，幼稚 T 细胞分化成 Th2 细胞，Th2 细胞生成 IL-4、IL-5 和 IL-13。IL-4 和 IL-13 细胞因子，以及 Th2 细胞和 B 细胞中匹配的共刺激分子的连接一起促进 B 细胞表型转换以生成过敏原特异性 IgE。随后，过敏原特异性 IgE 与 MC 和嗜碱性粒细胞表面的高亲和受体（FcεRI）结合，导致这两类细胞致敏（图 4）^[40]。

2、再次暴露于致敏过敏原后，已致敏个体会发生一系列病理过程，随后出现 AR 症状。过敏反应一般分为两个阶段：即刻或早期和晚期^[38]。

（1）早期反应在已致敏个体暴露于过敏原后几分钟内发生，以 MC 和嗜碱性粒细胞为最知名的效应细胞。已致敏个体的鼻粘膜上皮富含 MC，再次暴露于过敏原时，MC 很容易被激活。MC 和嗜碱性粒细胞表面过敏原特异性 IgE-FcεRI 复合物的交联导致下述 3 类生物产物的分泌：储存在细胞质颗粒的生物产物、脂质衍生介质以及新合成细胞因子、趋化因子、生长因子^[38]。这些介质共同导致血管舒张、血管通透性增加和粘液产生，并刺激感觉神经，从而引起鼻痒、流鼻涕、打喷嚏、鼻塞等症状（图 5）^[40]。

（2）晚期反应通常在暴露于过敏原 2-6 小时后出现，以打喷嚏时间延长、流鼻涕和主导性地持续鼻塞为特征，涉及多种介质和细胞。一些 MC 产物，如 TNF-α、白三烯 B4（leukotriene B4，LTB4）、IL-5 和 IL-8/CXCL8 具有募集和激活其他免疫细胞（包括单核细胞、T 细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞）的潜力。MC 释放的产物，如组胺、LTB4、前列腺素 D2（prostaglandin D2，PG2）和 TNF-α，也可以调节 DC、T 细胞和 B 细胞的活性，或影响结构细胞（包括血管内皮细胞、上皮细胞和神经细胞）。另一些 MC 产物（例如 IL-10 和 TGF-β）具有抗炎或免疫抑制功能。然而，募集的免疫细胞可能会导致一些组织的损伤和重塑。例如，嗜酸性粒细胞碱性蛋白诱导上皮细胞损伤，Th2 细胞因子（IL-4、IL-5 和 IL-9）会导致 IgE 增多、杯状细胞增生和粘液过多（图 5）^[40]。

3、除了以上详述常见病理生理途径外，AR 也可能涉及其他机制。上皮细胞还通过合成和释放细胞因子和趋化因子[例如单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1/CCL2）、CCL20、GM-CSF、IL-1β、胸腺基质淋巴细胞生成素（thymic stromal lymphopoietin，TSLP）、IL-25 和 IL-33]具有强大的免疫调节活性^[41]。最近研究表明，调节性 T 细胞（regulatory T cell，Treg）^[42]、Th17 细胞^[43]、2 型先天性淋巴细胞（type 2 innate lymphoid cell，ILC2）^[44]、miRNA^[35,45]、滤泡性 Th 细胞^[46]、调节性 B 细胞^[46]也可能在 AR 中发挥作用。

4、以下潜在免疫机制也可能在 AR 中发挥关键作用：

（1）MC 激活的自我放大机制（图 6）

（2）MC 积累的自我放大机制（图 7）

（3）Treg 对 AR 的促进作用

Treg 已成为参与过敏发病发病致敏阶段的关键细胞（表 3）^[48]。Treg 可能导致过敏性疾病，并通过其在抑制效应 T 细胞和 MC 和嗜碱性粒细胞活化方面的作用在过敏治疗中发挥关键作用。

5、CD4⁺Th2 细胞在 AR 中发挥重要作用。事实上，AR 的许多特征均是 Th2 细胞产生的 2 型细胞因子（如 IL-4、IL-5 和 IL-13）导致的。新发现的先天淋巴细胞家族亚群——ILC2——迅速产生大量 IL-5 和 IL-13 以响应 IL-25 或 IL-33^[53-55]，且 ILC2 可能在 AR 发病中发挥作用（图 8）。在中国一项最新研究证明，与艾蒿致敏的 AR 患者和健康对照相比，HDM 致敏的 AR 患者的 ILC2 百分比显著升高，且艾蒿致敏的 AR 患者和健康对照相之间无显著差异^[56]。而且，HDM 致敏的 AR 患者的外周 ILC2 水平与临床 VAS 评分的严重程度及其功能性细胞因子 IL-13 的血浆水平密切相关^[57]。一项调查^[58]结果表明，哮喘或哮喘合并 AR 患者的人类 PBMC 中 ILC2 高表达，ILC2 水平在糖皮质激素治疗后 3 个月显著降低至正常水平。这些发现表明致敏性过敏原类型可能是决定 AR 患者 ILC2 功能特征和水平的重要因素，且 AR 中的高水平先天 2 型免疫反应可能为介导免疫发病机制和疾病治疗提供潜在策略。

炎症介质

1、趋化因子和受体

趋化因子是负责激活白细胞（如 T/B 淋巴细胞、单核细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞）的细胞因子，与过敏性炎症有关。目前，人们普遍认为个别趋化因子及其受体在 AR 发病中起重要作用。细胞因子和趋化因子通过趋化因子受体发挥重要作用。其中 CCR3 是最重要的 Eotaxin 受体，与 CCL11、CCL24、CCL26 和 RANTES 配位以激活嗜酸性粒细胞释放颗粒^[59-60]。CCR4 和 CCR8 等其他受体在嗜酸性粒细胞、MC 和嗜碱性粒细胞上表达，也与 AR 相关^[61]。因此，这个趋化因子和趋化因子受体亚群通过放大 AR 中的 Th2 细胞反应在调节免疫反应方面发挥潜在的重要作用。

2、鼻呼出气一氧化氮（nitric oxide，NO）和气体递质

（1）NO：是人们发现的首个气体递质^[62]。越来越多的证据表明，常年性 AR 和季节性过敏性鼻炎（seasonal allergic rhinitis，SAR）患者的 NO 产生增多^[53]，AR 患者 NO 的局部浓度的增加往往会导致 Th2 细胞合成的白细胞介素（包括 IL-4、IL-5 和 IL-10）的增多，从而促进 IgE 的分泌和嗜酸性粒细胞的积累。NO 还会增加水肿和血浆渗出物，并导致上皮层的剥落和脱落^[63]。

（2）一氧化碳（carbon monoxide，CO）和硫化氢（hydrogen sulfide，H₂S）：也是气体递质，参与治疗过敏引起的气道炎症^[64]。呼出气 CO 被认为是哮喘发展中可能的气体递质，在 AR 患者的鼻粘膜中产生，但其在 AR 发展中的作用尚不清楚^[65]。

3、P 物质（substance P，SP）

SP 是一种神经肽神经递质，属于速激肽家族，可由鼻粘膜中的 C 神经纤维释放。SP 在鼻腔上皮、腺体和血管组织中有多种促炎和促分泌作用，进而在神经源性炎症中起重要作用^[66]。SP 刺激鼻粘膜会诱导组胺的释放，从而影响鼻部的生理和病理生理状况，特别是在过敏性炎症过程中（图 9）。

环境因素

1、花粉

花粉是引起过敏性疾病的重要吸入性过敏原。花粉粒沉积在鼻粘膜上，释放过敏原蛋白引起特异性 IgE 和对花粉过敏原的反应，以 Th2 细胞因子表达增加为特征。由花粉过敏原引起的过敏性疾病被称为“花粉病”。中国不同地区花期多样化的原因是地理和气候有差异。艾属、葎草属和苋科是导致夏末和秋季季节性花粉病的主要杂草。在华北地区，杨树和柳树等抗寒树是主要树木花粉来源，而在华南地区，树木花粉主要来自构树属、楝树、和木麻黄树^[67]。每年春季（3、4 月）和秋季（8-10 月）是气传花粉分布高峰，花粉病与花粉分布高峰相对应。特定花粉浓度与对特定花粉过敏的患者数量显著相关，且花粉暴露与 AR 症状出现之间存在显著相关性^[68]。

2、传统污染物

（1）工业设施和运输排放是城市和郊区空气污染的重要来源。主要的空气污染物包括碳氧化物（carbon oxide，CO_x）、氮氧化物（nitrogen oxide，NO_x）、臭氧（ozone，O₃）、二氧化硫（sulphur dioxide，SO₂）和颗粒物（particulate matter，PM）。PM 是由化学物质和颗粒组成的复杂混合物，其主要单组分为 DEP^[69]。越来越多的证据表明空气污染与呼吸系统疾病尤其是 AR 有关。有研究发现这三种空气污染物的日浓度与每日 AR 门诊量之间高度相关^[70]。此外，另一项研究表明，持续暴露于 NO_x、CO 和 SO₂ 可能会增加 AR 的患病率^[71]。

（2）空气污染对过敏性呼吸道疾病影响的多个分子机制：

1）可能通过刺激 B 淋巴细胞提高 IgE 水平。

2）可能会提高某些促炎因子的水平。

3）可能增加 ROS 产量，ROS 如超氧化物、过氧化氢、羟基自由基与蛋白质、脂质和 DNA 反应，导致细胞损伤。

4）可能与过敏原物理结合，从而增强对过敏原的免疫反应。

营养和肠道菌群

1、近年来，研究认为营养在 AR 的发病机制中发挥了作用^[72-74]。几项中外研究已证实 AR 与营养有关^[72,75-77]。作用机制可能涉及表观遗传调节^[78]和免疫生物过程^[74,79]。表观遗传调节（包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰和 miRNA）是指通过开启和关闭部分基因组的化学反应，改变基因表达^[78]。

2、另一方面，流行病学研究已经注意到生命早期缺乏微生物暴露会增加儿童过敏风险。新生儿出生后，口腔、呼吸道和肠道微生物开始建立。反过来，微生物群落又受一系列环境因素、生命早期局部微生物暴露、分娩方式^[80]、饮食^[76]、抗菌剂施用、生理因素、精神压力等的影响，体现了微生物多样性动态变化的特点。新生儿肠道微生物组有助于儿童免疫系统发育并发挥作用^[81]。生命早期肠道菌群和粘膜免疫系统的相互作用会影响诱导免疫耐受或免疫失衡。

3、生命早期的微生物定植模式可能会影响关键时期的免疫系统发育和作用^[82]。不同于成熟细胞，新生儿免疫细胞可学会以一种依赖年龄的方式耐受共生菌。错过了免疫发育的关键“机会之窗”后，成人无法实现肠道免疫完全发育，从而会出现过敏性疾病。

全球患病率

1、流行病学研究显示，较发达国家的 AR 患病率逐渐攀升，目前累及全球 40%的人口^[83-84]。北半球发达国家的 AR 患病率居高不下，累及欧洲 23%-30%的人口^[85-86]和美国 12%-30%的人口^[87]。南半球非西方人群的 AR 患病率存在巨大差异，不同国家之间存在广泛的地区间和地区内差异，患病率范围为 2.9%-54.1%^[88]，发展中国家的相关资料较少^[89]。

2、在过去几十年间，全球 AR 患病率呈上升趋势，尤其发展中国家的 AR 患病率差异巨大^[90]。随着城市化发展和生活水平提高，人们接触到更多的各种室内外污染物和过敏原，导致 AR 患病率上升。

中国 AR 患病率

1、AR 是全球最常见的过敏性疾病之一，累及全球 10%-40%的人口^[1]。在中国的一项研究^[91]结果发现华北地区北京的 AR 患病率是 8.7%，西北地区乌鲁木齐是 24.1%，差异巨大。中国儿童 AR 患病率研究相关数据更多。只有一项全国性研究专门报告了中国儿童 AR 的患病率^[92]，结果表明，儿童 AR 的平均患病率为 9.8%，各区域差异巨大，患病率在从 3.9%（华中地区西安）-16.8%（华南地区广州）之间波动。已公布的关于中国儿童和成人 AR 患病率的数据表明，在中国大多数发达城市中，工业化和工业总产值可以体现 AR 患病率。此外，这些研究具有局限性，没有统一的标准化研究方法和诊断体系，因而导致研究间出现比较结果偏倚^[93]。

2、中国的 AR 流行病学数据却不充足。作为世界上最大的国家之一，中国拥有约 13 亿人口，各地区地形、气候和经济条件不同，因而不同地区的生活方式和过敏原接触情况也不相同。地形和气候条件必然会导致中国 AR 患病率出现流行病学变化，而许多地区和个人的社会经济地位转变，尤其是过去几年的快速城市化和向西方化生活方式的转变，似乎进一步影响了 AR 患病率。

3、与西方发达国家一样，快速城市化和向西方化生活方式的转变往往对中国 AR 患病率产生负面影响。然而最近一项研究报告显示，2005-2011 年（6 年），中国普通成人的自述 AR 患病率总体上升^[94]。与 2005 年全国调查结果相比，2011 年 18 个主要城市成人 AR 的标化患病率为 17.6%，其中上海最高（23%），成都最低（9.8%）。这表明中国 AR 患病率尚未进入稳定阶段（图 10）。

4、最近进行的其他研究关注于中国近 8 亿农村人口的 AR 患病率。其中一项研究表明，虽然华北地区农村成人的自述 AR 患病率明显高于城市（19.1% vs 13.5%），但这些地区明确的 AR 患病率分别为 6.2%和 7.2%。北京城市地区学龄前儿童的 AR 患病率为 19.5%，农村地区为 10.8%^[95]。然而，这些研究表明，中国农村地区的卫生条件有限，AR 诊断和治疗需求无法得到满足，因此今后应给予更多照顾。一项多中心调查^[96]结果显示，9.7%患者患有间歇性轻度 AR，3.1%为持续性轻度 AR，33.9%为间歇性中重度 AR，53.3%为持续性中重度 AR。此外，61.6%和 42.2%的患者分别伴眼部和下呼吸道症状^[96]。