高结合胆红素血症

血红蛋白、肌红蛋白、细胞色素、过氧化氢酶、色氨酸吡咯酶和过氧化物酶中的血红素分解，其分解代谢产物即为胆红素，约 80%的胆红素来自于血红蛋白的分解代谢^2-4。胆红素含有的分子内氢键可缓冲其极性亲水基团；由此产生的疏水性分子在生理 pH 下基本不溶于水⁵。这种亲脂性胆红素，也称为非结合胆红素，是产生相关毒性作用（如核黄疸）的原因⁶。

分布

通过转化，亲水性胆红素葡萄糖醛酸酯或结合胆红素通过 ATP 结合盒转运蛋白、多药耐药蛋白 2（multi-drug resistance protein 2，MRP2）进入胆小管，随后进入小肠。

胆红素与白蛋白的结合通常可逆；然而，在体内长期处于（如胆道梗阻）的状态下，白蛋白可与结合胆红素结合，形成δ-胆红素。由于白蛋白的半衰期较长（约 21 天），δ-胆红素可在血液中持续存在较长时间⁷。

非结合胆红素主要与血浆中的白蛋白结合，少量与高密度脂蛋白结合⁸。与白蛋白结合可防止胆红素离开血管腔。白蛋白可能负责将胆红素从肝外非结合胆红素的生成部位转运至肝细胞⁹。

代谢

非结合胆红素与白蛋白结合，经血液运输到肝脏，在肝脏中与葡糖醛酸结合，形成结合胆红素¹⁰。结合胆红素的物点是可溶于水，不溶于脂，可以随尿排出，所以梗阻性黄疸的病人会出现尿色深黄。

清除

肝脏和肾脏对胆红素的生理性清除，需要通过结合胆红素丙酸侧链的葡萄糖醛酸结合来分解胆红素的氢键，以将其转化为亲水性形式⁵。该过程发生在肝细胞内，由尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（uridine-diphosphoglucoronate glucuronosyltransferase，UGT）介导，UGT 对胆红素的体内解毒和清除至关重要¹¹。

排泄

肝脏生成的肝汁通过肝内、肝外胆道系统将胆汁排入十二指肠降部，进入小肠后，肠道细菌将胆红素降解为尿胆素原，其中一半尿胆素原通过门脉系统重吸收进入循环，并最终通过肾脏排泄，其余尿胆素原转化为粪胆原通过粪便排泄¹²。

大量不同的生理和组织学病变，导致胆汁流入小肠障碍或进入胆汁的结合胆红素分泌减少，进而可引起¹³。这些病情可归类为肝细胞损伤、肝内胆汁淤积或肝外胆汁淤积¹⁴。

肝内胆汁淤积是一种与胆红素转运异常、胆小管膜流动性异常、毛细胆管减少、基因缺陷导致的胆汁转运异常、以及肝细胞细胞骨架功能异常相关的肝细胞疾病；这些异常可由多种疾病（伴或不伴胆管改变）引起，造成肝细胞代谢障碍，不能释放胆汁¹⁵¹⁶。

胆管梗阻引起肝外胆汁淤积；胆汁流入肠道受阻，导致结合胆红素在肝细胞内蓄积¹⁵。例如，原发性硬化性胆管炎、AIDS 胆管病和胆管癌，均可能造成胆管阻塞。同样，在 Mirizzi 综合征中，由于胆囊管结石嵌顿导致胆囊膨胀，膨胀的胆囊可能会压迫肝外管。此外，各种肠道寄生虫也可能会进入胆管，导致肝外梗阻。由此产生的压力可能会使结合胆红素克服肝细胞紧密连接的阻力，而反流入血浆中¹⁷。

肝细胞损伤时，肝细胞对胆红素的摄取、转运、结合及排泄均受到影响。但结合胆红素的排泄是胆红素代谢过程中的限速步骤，同时肝实质性疾病时，排泄过程常常较结合过程受到更大程度的干扰，故肝实质疾病时以结合胆红素升高为主，未结合胆红素亦有相应的升高。

结合胆红素升高机制是肝细胞排泄障碍，结合胆红素在肝内潴留并反流入血；肝细胞坏死使毛细胆管破裂，胆汁成分反流入血；毛细胆管及胆小管通透性增高，胆汁成分经肝细胞入血流；胆小管因淤胆、炎性肿胀，或肿大的肝细胞压迫而致阻塞，使胆汁反流入血。

肝内胆汁淤积

甲-戊肝炎、巨细胞病毒、EB（Epstein-Barr virus，EB）病毒感染、酒精性肝炎和代谢相关脂肪性肝病、肝硬化、缺血性肝病、药物（如对乙酰氨基酚、抗生素、抗逆转录病毒药物、抗结核药物、非甾体抗炎药、合成代谢类固醇、抗惊厥药、肿瘤药物、抗 TNF 药物、氟烷类药物）和毒素（如氯乙烯、鹅膏毒素）、原发性硬化性和胆汁性胆管炎、自身免疫性肝炎、华支睾吸虫病和蛔虫病、疟疾、全胃肠外营养、术后黄疸、镰状细胞病、Budd-Chiari 综合征、肝脏浸润、妊娠期肝内胆汁淤积症、器官移植（例如，骨髓和肝脏）、结节病和淀粉样变性、副肿瘤综合征（如霍奇金病、Stauffer 综合征、前列腺等）。

肝外胆汁淤积

胆石症、胰腺炎（慢性和急性）、胰腺或胆道恶性肿瘤、门脉腺病、侵入性手术后的胆道狭窄、艾滋病、胆管病、胆总管囊肿、Oddi 括约肌功能障碍、寄生虫、嗜酸性肉芽肿、壶腹周围憩室、Mirizzi 综合征、胆道闭锁或发育不全等。

慢性肝病

在慢性肝病中，血清胆红素浓度保持在正常范围内，直到出现明显的肝损伤和肝硬化¹⁸。

急性肝病

在急性肝病中，胆红素升高与疾病的严重程度相关，例如病毒性肝炎和中毒性肝炎¹⁹。

Dubin-Johnson 综合征、 Rotor 综合征、良性复发性胆汁淤积症、进行性家族性肝内胆汁淤积症、Caroli 病。

Dubin-Johnson 综合征

Dubin-Johnson 综合征是肝内胆汁淤积的遗传性病因之一，是由 MRP2 缺陷导致的结合胆红素升高所致，MRP2 可介导结合胆红素转运至胆汁。其为常染色体隐性遗传，可导致肝色素沉着（黑肝）²⁰。Dubin-Johnson 综合征是良性病变，无需治疗，但可因妊娠和服用口服避孕药而恶化。

Rotor 综合征

Rotor 综合征是一种常染色体隐性遗传病，特征为 12 号染色体上的 SLCO1B1 和 SLCO1B3 基因发生纯合突变，这可导致异常短小的有机阴离子转运多肽 1B1 和 1B3（OATP1B1 和 OATP1B3）²¹。蛋白 OATP1B1 和 OATP1B3 参与正常肝细胞摄取结合胆红素的过程，其缺陷可导致²¹。