溶血尿毒综合征

溶血尿毒综合征（hemolytic uremic syndrome，HUS）是以微血管溶血性贫血、血小板减少和肾损伤为特征表现的临床综合征，由 Gasser 等于 1955 年首次报道¹。HUS 属于血栓性微血管病（thrombotic microangiopathy，TMA）的一种，TMA 是指在小血管（小动脉和毛细血管）壁形成血小板性微血栓，导致血小板消耗性减少、溶血性贫血及器官缺血和损伤的临床综合征，各种原因导致血管内皮细胞损伤是 TMA 发病的中心环节²。TMA 包括血栓性血小板减少性紫癜（thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP）和 HUS。

既往临床将 HUS 分为典型性 HUS 和非典型性 HUS（Atypical HUS，aHUS）³，其中典型性 HUS 指的是腹泻相关性 HUS，主要指由以大肠杆菌 O157：H7 为主的产志贺毒素（Shiga Toxin，STX）细菌引起，而非典型性 HUS 指非腹泻相关性 HUS。

基于病因学进行分类

目前对于病因学的分类尚存在争议。一般可分为感染相关 HUS 和非典型 HUS，非典型 HUS 又根据病因分为原发性和继发性，详见图 1⁴。本词条主要采用这种分类法进行描述。

感染相关 HUS

包括继发于产志贺毒素大肠埃希菌（Shiga toxin-producing Escherichia coli，STEC）、肺炎链球菌（streptococcus pneumoniae，Sp）和 H1N1/甲型流感病毒、人类免疫缺陷病毒（Human Immunodeficiency Virus，HIV）感染的 HUS。

非典型 HUS（aHUS）

泛指所有其他类型的 HUS，可以是原发性的，也可以是继发性的。

原发性 aHUS

补体介导的 aHUS：补体系统缺陷，例如补体基因突变（CFH、CFI、C3、MCP 和 THBD 突变）或存在 H 因子 [factor H，FH] 自身抗体）。

非补体介导的 aHUS：DGKE 和 WT1 基因突变相关 HUS。

代谢相关 HUS：钴胺素 C 缺陷病、甲硫氨酸合成酶缺乏症等。

继发性 HUS

继发于感染、恶性高血压或补体放大效应的疾病（如系统性红斑狼疮、硬皮病和抗磷脂综合征）。继发性 HUS 也可继发于妊娠、药物（如钙调磷酸酶抑制剂、口服避孕药和奎宁）、恶性肿瘤以及干细胞移植和实体器官移植。

恶性肿瘤诱导的 HUS；

妊娠相关 HUS；

药物诱导的 HUS；

移植相关 HUS。

感染相关 HUS

非典型 HUS

STEC-HUS 的发病机制

STEC 产生两种主要类型的 STX，即 STX1 和 STX2，分别由 STX1 和 STX2 基因编码。大多数 STEC O157 携带 STX2 ^16,32。STX2 的毒力比 STX1 更强，引起 HUS 的风险更高。大肠杆菌感染产生的 STX 与肠细胞结合，并穿过刷状缘进入血液循环。STEC-HUS 的关键致病机制是通过 STX 或与微泡相关的 STX 靶向作用于表达 Gb3 的内皮细胞，然后通过微泡进入并释放毒素。毒素的 A1 亚基在 60s 核糖体 RNA 的 28s 核糖体亚基的一个高度保守的区域引起腺苷脱嘌呤，改变其与 tRNA 的结合，阻断蛋白质的合成并导致细胞死亡^33-34。

细胞毒性的其他机制包括趋化因子（通过 SDF-1–CXCR4–CXCR7 途径）和黏附分子的合成增加。STX 诱导 P-选择素的表面动员，有利于 C3 活化和替代途径 C3 转化酶（C3bBb）在细胞表面的组装。过敏毒素 C3a 与其内皮受体（C3aR）相互作用，促进 P-选择素表达和凝血酶调节蛋白脱落伴血栓形成。

志贺毒素还与血管性血友病因子的超大多聚体结合，并减少其被 ADAMTS13 裂解，被 ADAMTS13 裂解可导致进一步的血栓形成。溶血期间游离血红蛋白浓度升高通过促进氧化应激和促血栓形成状态进一步介导内皮损伤。

越来越多的证据表明 STEC-HUS 中存在补体替代途径的激活，一些患者出现补体裂解产物、可溶性 C5b-9（soluble C5b-9，sC5b-9）和被补体包被的微泡^35-37。在体外，STX 与 FH 的短共有重复序列 6-8 和 18-20 结合，影响其补体调节作用。STEC-HUS 伴 C3 水平降低的患儿具有神经系统受累和出现严重临床表现的风险³⁸。

Sp-HUS 的发病机制

既往研究认为 T 抗原（Thomsen-Friedenreich 抗原）暴露是 Sp-HUS 发病过程的核心机制：SP 神经氨酸酶在循环中释放并切割红细胞、血小板、肾小球内皮细胞表面的 N-乙酰神经氨酸进而暴露出神秘的 T 抗原，这一过程称为 T 激活³⁹，T 抗原暴露后与宿主预先形成的针对 T 抗原的 IgM 抗体结合进而导致 Sp-HUS。但是近年来这一理论受到质疑：一方面抗 T 抗体是低滴度抗体，溶血能力弱，T 活化导致红细胞溶血依据不足⁴⁰，此外，抗 T 抗体是一种冷反应抗体，在 37 ℃ 时，其既不引起红细胞凝集，也不引起补体活化⁴¹。

有报道称人半乳糖凝集素-3 可能与 Sp-HUS 发病有关⁴²。据推测，在 Sp-HUS 补体 H 因子结合和脱离膜的功能可能受到损害，肺炎球菌表面蛋白 C（pneumococcal surface protein C，PSPC）可增强纤溶酶原的结合促进纤酶生成进而导致内皮损伤⁴³。附着在 PSPC 上的 H 因子可抑制补体激活从而阻止补体介导的杀伤，从而介导了肺炎球菌的免疫逃逸⁴⁴。目前尚不清楚补体系统失调是导致 Sp-HUS 血栓性微血管病变的原因还是侵袭性肺炎球菌病的结果。

原发性 HUS 的发病机制

导致补体替代途径失调的因素主要有补体旁路调节基因（H 因子、I 因子、膜辅因子蛋白 CD46）突变、效应基因（B 因子、C3、血栓调节蛋白）突变、CFH 的自身抗体形成等，但目前尚有约 30% 的患者没有找到已知相关基因的致病突变⁴⁵。

补体介导的 aHUS 的发病机制

替代途径通过 C3 水解过程（C3 的缓慢自发水解）持续低水平自发激活。C3 的缓慢自发水解促进低水平 C3 转化酶（C3bBb）的产生，如果补体进一步被激活，则形成 C5 转化酶（C3bBbC3b）。C5 转化酶裂解 C5 生成 C5b，C5b 与 C6、C7、C8 和 C9 的多聚体结合产生 C5b-9，即攻膜复合物。在攻膜复合物组装后的 30 分钟就会发生细胞裂解。

补体替代途径失调可由编码补体激活调节剂（regulators of complement activation，RCA）蛋白（包括 FH、I 因子和膜辅因子蛋白）的基因的功能缺失突变或编码 FHR1-FH 融合蛋白的杂合基因所致。

钴胺素 C 缺陷病相关 HUS 的发病机制

钴胺素 C 缺陷病作为一种常染色体隐性遗传病，钴胺素 C 缺陷病与甲基丙二酸尿症和高胱氨酸尿病 C 型蛋白功能缺失有关，酶活性丧失导致血同型半胱氨酸和尿甲基丙二酸异常升高，异常升高的血同型半胱氨酸会损伤内皮细胞⁴⁶。

也有病例报道在儿童钴胺素 C 缺陷病相关 HUS 存在补体功能失调⁴⁷，补体缺陷可以与钴胺素 C 缺陷并存，具有双重机制²⁸。

DGKE 突变相关 HUS 的发病机制

DKGE 基因的复合或纯合突变可导致 DKGE 蛋白功能丧失进而导致蛋白激酶 C 活化，最终导致血栓前因子上调和血管内皮生长因子的下调，从而诱导血栓形成⁴⁸。

WT1 突变相关 HUS 的发病机制

WT1 突变患者 aHUS 的发病机制尚不完全清楚，但一些报告表明足细胞功能障碍导致血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平降低，促使肾血栓性微血管病的发生。

继发性 HUS 的发病机制

恶性肿瘤诱导的 HUS 的发病机制

恶性肿瘤可通过多种机制诱发 HUS，包括全身微血管转移、广泛骨髓浸润或继发性坏死⁴⁹。凝血酶生成增加可通过 C5 裂解直接激活补体系统^50-51。

妊娠相关 HUS 的发病机制

由于妊娠期间或产后补体激活失控导致，已被证实存在补体异常，包括 CFH 突变（30%）和 CFI（9%）突变 ⁵²。

药物诱导的 HUS 的发病机制

药物诱导的 HUS 是由免疫介导的或药物对内皮的直接毒性作用所致^53-54。

由 VEGF 抑制剂（抗 VEGF）导致的 HUS 涉及对肾足细胞的损伤⁵⁵。

奎宁相关的 HUS 继发于抗内皮细胞、血小板和白细胞的奎宁依赖性抗体⁵⁶。

钙调磷酸酶抑制剂（环孢素和他克莫司）、mTOR 抑制剂（西罗莫司和依维莫司）、长春新碱、吉西他滨和奥沙利铂^57-58，这些药物引起 HUS 的原因是多样的，可能与剂量相关。

移植相关 HUS 的发病机制

HSCT-HUS 内皮损伤的机制：由于内皮细胞活化（产生促凝状态）、抗原提呈细胞和淋巴细胞以及补体活化而形成微血栓。

SOT-HUS 中内皮损伤的机制：移植手术、免疫抑制药物（钙调磷酸酶抑制剂和 mTOR 抑制剂）、急性排斥反应、感染或 ADAMTS13 的相对缺乏。

溶血性尿毒综合征的病理生理学机制是复杂的，因为多种机制可导致相同模式的内皮细胞损伤和相似的临床和生物学异常。所有形式的溶血性尿毒综合征的共同特征是肾脏微血管系统中存在内皮细胞病变，其他器官中较少见。

HUS 可以是由单个基因中的致病变异引起的家族性单基因隐性遗传疾病（钴胺素 C 缺陷病相关 HUS⁵⁹和 DGKE-HUS⁶⁰）。补体介导的 aHUS 通常是散发性的（85% 的家庭中⁶¹）。这些发现表明，遗传因素使患者易患疾病，而不是直接导致疾病。无阳性家族史并不能排除遗传传递的可能。大多数 aHUS 相关的补体突变为杂合变异，意味着可在父母的一方中发现突变基因。外显率具有高度变异性，约为 50%。影响外显率的因素包括年龄、特定的诱发因素（例如，感染或妊娠）、遗传负荷（其他基因变异）和血液循环中的调节蛋白（尤其是 FH）水平，这强调了 aHUS 是一种受多种因素影响的疾病，由启动内皮损伤的环境因素以及影响疾病进展的遗传因素（突变和风险多态性）所致。

补体介导的 aHUS 不完全外显的原因尚不清楚。有人提出联合致病变异（在 3% 的患者中发现）或相关的高危单倍体型（如补体因子 H[CFH]、膜辅因子蛋白[MCP 或 CD46]和 CFH 相关蛋白 1[CFHR1]）增加了疾病发生的风险^61-62。对大量非典型溶血性尿毒综合征患者的基因筛查显示 CFH、MCP、补体因子 I（CFI）、补体 3（C3）、补体因子 B（CFB）基因的致病变异或由 CFH 和 CFHR1 或 CFHR3 之间的非等位基因同源重组引起的杂合基因，可出现在 27-59% 的成人和 19-52% 的儿童中。约 9% 的 aHUS 患者携带 MCP 突变，导致细胞表面 MCP 表达降低或影响补体调节 ^63-64。约 8% 的患者携带 CFI 突变。较为少见的是 C3（2-8%）和 CFB（1-4%）的功能获得突变，两者均可增强补体替代途径的活性。

在 aHUS 患者中发现的致病性变化是无义和错义突变、小片段和大片段缺失、剪接位点变化和复杂的基因重排。然而，已经确定了几种新的罕见的错义变体⁶⁵，因此评估特定变异对补体旁路途径调节的影响至关重要。在实践中，致病性 CFH、CFI 和 MCP 错义变异通常会导致蛋白质合成或功能受损。而致病性 C3 和 CFB 错义变异通常是获得性功能突变。非典型溶血性尿毒综合征基因检测的挑战是阐明所有新的或罕见的变异与疾病的相关性，在本研究中定义为次要等位基因频率低于 1% 的变异⁶⁶。

在 aHUS 患者中，已经报道了编码凝血途径相关蛋白的基因变异，如血栓调节蛋白⁶⁷或纤溶酶原⁶⁸，但还需要进一步的研究来证实这一途径在 HUS 中的作用。最后，一些研究已经在继发性 HUS 的补体基因中发现了新的或罕见的变异，例如，妊娠相关 HUS 的罕见致病性变异（86% 的病例）⁶⁹，而且大多数罕见的变异还没有进行功能研究，肾移植（20%）和造血干细胞移植（65%）后新发 HUS⁷⁰。