局部晚期不可切除食管癌

特定的饮食因素

研究显示热烫、腌制、辛辣、油炸、高盐、霉变、硬质饮食，快速进食和不规律饮食均会增加食管癌发病风险^[7]。

遗传因素

三项研究^[8-10]表明，食管癌存在家族聚集现象，食管癌家族史是食管重度增生及以上病变的独立危险因素，家族史阳性受试者的食管癌发病与死亡风险显著高于无家族史者，且在一级亲属患食管癌的受试者中，这种有害效应更加显著。

全基因组关联研究已经确定了几十个食管癌的遗传易感位点。Song 等^[11]对 158 例食管鳞癌患者进行综合基因组分析，最终确定了 8 个突变位点，其中 6 个是已知的肿瘤相关基因包括肿瘤蛋白 53（tumor protein 53，TP53）、视网膜母细胞瘤蛋白-1（retinoblastoma protein 1，RB1）、细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 2A（cyclin-dependent kinase inhibitor 2a，CDKN2A）、磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸 3-激酶催化亚基 α（phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha gene，PIK3CA）、Notch-1（一种跨膜受体蛋白）和核因子红细胞系 2 相关因子 2（nuclear factor erythroid 2 related factor 2，NFE2 L2），另外 2 个是新发现的食管鳞相关基因 ADAM29 和 FAM135B。

吸烟

吸烟人群食管癌的发病风险增高，有充分证据证明吸烟与食管癌之间存在因果关系^[12]。国际癌症研究机构将吸烟归类为食管癌的病因^[13]。

一项纳入 1987-2015 年 52 项研究的 Meta 分析，研究人群来源于北美、欧洲、大洋洲、亚洲及南美洲地区，结果显示吸烟者和曾经吸烟者食管鳞癌的发病风险分别是不吸烟者的 4.18 倍和 2.05 倍^[14]。

吸烟量、吸烟年限与发病风险呈正相关。研究显示每日吸烟量 1~9 支、10~19 支和≥20 支者食管癌发病风险分别是不吸烟者的 1.36 倍、1.38 倍和 3.53 倍；吸烟年限 20~29 年、30~39 年和≥40 年者食管癌发病风险分别是不吸烟者的 1.78 倍、1.89 倍和 2.15 倍^[15]。

饮酒

研究显示，酒精每日摄入量每增加 10 g，食管鳞癌风险增加 25%^[16]。在亚洲人群中，每周酒精摄入量>200 g 者的食管癌发病风险是不饮酒者的 5.80 倍^[17]。

营养素缺乏

不良饮食习惯最直接的影响就是导致人体内多种营养素和矿物质摄入不均衡，从而导致疾病的发生^[18]。我国食管癌高发区因地质环境因素和不良饮食习惯等而存在不同程度的微量营养素缺乏，维生素如核黄素以及矿物质如锌、硒、钼等缺乏与食管癌发生的关系已经被许多研究揭示^[19]。

感染因素

（1）食管癌患者与健康者的食管黏膜菌群存在较大差异，健康者食管的微生物环境中主要有链球菌等革兰氏阳性菌，而具有食管病变和食管癌的患者病变组织中主要存在革兰氏阴性菌。现有食管菌群研究显示，变形菌门、拟杆菌门、放线菌门、厚壁菌门以及梭杆菌门细菌为食管鳞癌的前 5 种优势菌种^[20]。

（2）真菌毒素也是长期以来危害人类健康的一类感染因素。世界卫生组织（world health organization，WHO）将黄曲霉毒素 B1（aflatoxin B1，AFB1）作为一类致癌物，我国一项延安的病例对照研究指出，玉米粉摄入量与血清 AFB1-alb 加合物水平、食物中 AFB1 暴露量以及食管癌前病变风险有关^[21]。

其他因素

其他较明确的食管癌危险因素有社会经济因素、咀嚼槟榔、贲门失迟缓症、Fanconi 贫血等。国际上有待确认的食管癌危险因素还包括生殖因素、萎缩性胃炎和口腔卫生等。

社会经济因素：有研究发现我国农村地区食管鳞癌、食管腺癌的发病高峰较城市提前 10 年，且中、晚期病例占比更高^[22]；

咀嚼槟榔：一项研究指出中国台湾食管癌与槟榔摄入的剂量-风险关系呈曲线和线性关系，咀嚼槟榔者食管癌的发生风险更大。与不食用槟榔者相比，食用槟榔者第一段食管癌风险更高^[23]。

口腔卫生：口腔卫生不良者会出现口腔生理的异常情况，如黏膜白斑，口腔黏膜白斑可能增加食管鳞状细胞癌的死亡风险。

高膳食纤维摄入：研究显示与最低膳食纤维摄人人群比较，最高膳食纤维摄入人群食管癌的发病风险降低 48%；每日膳食纤维摄人量每增加 10 g，Barrett 食管和食管癌的风险降低 31%^[24]。

高钙摄入：一项包含北美、欧洲和亚洲研究人群的 Meta 分析结果显示，与膳食钙摄入最低者比较，膳食钙摄入最高者食管癌的发病风险降低 20%^[25]。

新鲜蔬菜和水果的摄入：食用蔬菜和水果分别可使食管腺癌的发病风险降低 24%^[26]。相比于蔬菜和水果摄入最低者，蔬菜和水果摄入最高者分别可使食管鳞癌发病风险降低 44% 和 47%^[27]。我国人群的前瞻性研究也证实了新鲜水果的摄入对食管癌的保护作用^[28]。

临床上需综合多种影像学与内镜学检查结果，以病变中心位置所处食管分段进行诊断（见图 1）。

颈段食管：上自下咽，下达胸廓入口即胸骨上切迹水平。周围毗邻气管、颈血管鞘和脊椎。内镜下通常距门齿 15～20 cm。

胸上段食管：上起胸廓入口，下至奇静脉弓下缘（即肺门水平之上）。其前面被气管、主动脉弓的 3 个分支及头臂静脉包围，后面毗邻脊椎。内镜下通常距门齿 20～25 cm。

胸中段食管：上起奇静脉弓下缘，下至下肺静脉下缘（即肺门水平之间）。其前方夹在两肺门之间，左侧与胸降主动脉为邻，后方毗邻脊椎，右侧游离直接与胸膜相贴。内镜下通常距门齿 25～30 cm。

胸下段食管：上起自下肺静脉下缘，下至食管胃结合部（即肺门水平之下）。内镜下通常距门齿 30～40 cm。

胃食管交界处（esophagogastric junction，EGJ）：内镜下 EGJ 通常被定义为第 1 个胃皱襞出现处，这是一个理论上的标志。组织学上，EGJ 是指食管柱状上皮和鳞状上皮的交界处。如果肿瘤中心位于贲门近端 2 cm 以内（Siewert Ⅰ/Ⅱ型），均按食管癌进行分期；中心位于贲门近端 2 cm 以外者（Siewert Ⅲ型），即使侵犯 EGJ，也按胃癌（AJCC/UICC 第 8 版）进行分期。

早期/表浅食管癌

早期/表浅食管癌推荐巴黎分型（同早期/表浅食管癌日本大体分型，即 0 型）（见图 2）：

黏膜内癌通常表现为 0-Ⅱb 型、0-Ⅱa 型及 0-Ⅱc 型，病灶表面光滑或呈规则的小颗粒状；而黏膜下癌通常为 0-Ⅰ型及 0-Ⅲ型，病灶表面呈不规则粗颗粒状或凹凸不平小结节状。

隆起型（0~Ⅰ）：又可分为有蒂隆起型（0~Ⅰp）和无蒂隆起型（0~Ⅰs）。

表浅型（0~Ⅱ）：又可分为表浅隆起型（0~Ⅱa）、表浅平坦型（0~Ⅱb）和表浅凹陷型（0~Ⅱc）。同时具有表浅隆起和表浅凹陷的病灶根据表浅隆起/表浅凹陷的比例分为表浅凹陷+表浅隆起型（0~Ⅱc+Ⅱa 型）和表浅隆起+表浅凹陷型（0~Ⅱa+Ⅱc 型）。

凹陷（溃疡）型（0~Ⅲ）：凹陷和表浅凹陷结合的病灶根据凹陷/表浅凹陷的比例分为表浅凹陷+凹陷型（0~Ⅱc+Ⅲ 型）和凹陷+表浅凹陷型（0~Ⅲ+Ⅱc 型）。

进展期

进展期食管癌推荐国内分型：

髓质型：以食管壁增厚为特点，边缘坡状隆起。

蕈伞型：肿瘤边缘隆起，唇状/蘑菇样外翻，表面可伴有浅溃疡。

溃疡型：少见，此类型也可见于早期/表浅癌。中央有明显溃疡，通常伴有边缘隆起（与 Borrmann 分型的 2 或 3 型对应）。

缩窄型：以管腔明显狭窄为特点，患者的吞咽困难症状明显。

腔内型：少见，此类型也可见于早期/表浅癌。病变像蘑菇样或大息肉样，有细蒂。

Siewert 分型是 Siewert 等学者基于食管胃交界部的解剖学特点提出的分型，也称 Munich 分型。他们认为，远端食管腺癌和贲门腺癌应属同一种疾病，即食管胃交界部腺癌。食管胃交界部腺癌是指肿瘤中心位于解剖学上食管胃交界部（解剖学上的食管胃交界部是指管状食管变为囊状胃的部位，即食管末端和胃的起始，相当于希氏角或腹膜反折水平或食管括约肌下缘，与组织学上的鳞柱交界不一定一致）上、下各 5 cm 这段范围内的腺癌，可分为 3 型。若肿瘤累及食管胃交界部，肿瘤中心在食管胃交界部食管侧者或在胃侧 2 cm 之内者（Siewert Ⅰ型和Ⅱ型），遵照食管癌分期原则；肿瘤中心在近端胃 2 cm 之外（SiewertⅢ型）或肿瘤中心虽在近端胃 2 cm 之内但未累及食管胃交界部者，遵循胃癌分期原则。

Ⅰ 型：相当于远端食管腺癌，肿瘤中心位于食管胃交界部上 1~5 cm 处。

Ⅱ 型：相当于贲门腺癌，肿瘤中心位于食管胃交界部上 1 cm 至下 2 cm 处。

Ⅲ 型：相当于贲门下腺癌，肿瘤中心位于食管胃交界部下 2~5 cm 处。