多器官功能障碍综合征

1、多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）是指由多种不同的临床因素触发的两个或两个以上器官受累的急性、潜在可逆性的功能障碍。

2、MODS 是最常见的危重症综合征之一，也是危重病患者死亡的主要原因。

MODS 的特征之一是已知的可以触发其发生发展的因素多种多样（图 1 和图 2）。MODS 最常见的触发因素可分为感染性的和非感染性的。感染性诱因比非感染性诱因更常见，其中脓毒血症是 MODS 最常见的触发因素。

多器官功能障碍综合征是炎症-免疫反应失调的临床后果。

MODS 主要是中性粒细胞和巨噬细胞过度活化失调的结果。很可能是由于先前局部或全身性的触发因素引起免疫系统激活而导致的促炎和抗炎细胞因子之间的不平衡发挥了主要作用，可能与遗传、分子、细胞和介质水平的变化有关。导致血管内皮灌注器官的不可控和无限损伤，且患者微循环、线粒体、内皮细胞、上皮细胞、凝血和神经内分泌系统均发生了变化。

反应的主要靶点最初是血管内皮细胞，随后是所有器官的细胞。这些器官可能靠近最初受累的部位，也可以离最初受累部位很远，并且在功能上与最初受累的器官或组织无关。如图 2，图 3。

1、基因差异表达

在 MODS 小鼠模型中分析了肺、肝和肾组织中的基因差异表达（DEG，Differential expression of genes）。通常涉及的蛋白质包括 Janus 激酶信号转导子和转录激活子通路的成员，转录激活子通路由多种细胞因子激活，包括具有促炎症作用的细胞因子¹。对 70 名重大创伤患者的转录组分析发现，发生 MODS 的患者与未发生 MODS 的患者之间存在 DEGs。在急性期，共检测到 300 个 DEGs，24 小时后降至 33 个²。

（1）丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）

是一个丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，具有多种上游激活因子和下游效应因子，参与的细胞过程包括生长、增殖、凋亡和应激反应。

1）针对 MODS，MAPK 通路与出血性休克³和呼吸机相关性肺损伤中 MODS 发展的病理生理学有关⁴。在小鼠中，抑制 MAPK 通路可以减缓 MODS 的发展，减少多形核细胞对肺和肠的渗透，减少促炎细胞因子的产生和细胞内粘附分子-1 和 P 选择素的表达。总的来说，这些变化降低了细胞凋亡率和组织损伤程度⁵。

2）P53 基因编码一种参与细胞周期阻滞和细胞凋亡启动的蛋白质，因其在肿瘤发生中的整体作用而被研究得最多。P53 通路与 MODS 的发展有关。例如，GAD45A 是一种由 P53 调节的应激反应蛋白，与 MAPK 相互作用，并在小鼠肺损伤模型中被观察到升高⁶。

（2）已经证实，肺炎支原体肺炎患者中纤溶酶原激活物抑制剂 1（Plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1）基因的某些多态性与 MODS 和感染性休克风险增加之间存在关联⁷。

（3）其他

尽管以下还没有在专门针对 MODS 的研究中证实，但可能在一定程度上有助于解释 MODS 进展的个体差异。

1）在儿童中，白细胞介素（interleukin，IL）-6 和 Toll 样受体（Toll like receptor，TLR）基因的某些多态性被认为会增加脓毒血症并发症的风险，其中包括 MODS 的进展⁸。

2）小鼠 TLR、肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）受体、核因子 κB（nuclear factor kappa B，NF-kB）和表皮生长因子（EGF，epidermal growth factor）信号是通过信使核糖核酸（Messenger Ribonucleic Acid，mRNA）分析在 MODS 中确立的其他 DEGs。当进行生物信息学分析时，发现 EGF 受体节点与转录因子 JUNB、转录激活剂 STAT3 和 IL-6 有相互作用⁹。例如，急性胰腺炎合并 MODS 患者的 STAT 水平显示会发生改变¹⁰。

2、线粒体损伤

线粒体在多器官功能障碍综合征（MODS）发展中的潜在基础性作用早已被人们所认识，早在 1970 年就有证据表明线粒体功能失调是多器官功能障碍综合征（MODS）的常见前兆¹¹。MODS 中的细胞损伤可能与细胞氧利用率降低或细胞病理性缺氧有关。观察结果表明，在脓毒血症引起的器官功能障碍患者中，组织缺氧并不总是与组织供氧减少直接相关¹¹。

（1）早期的超微结构证据表明，败血症会破坏线粒体的结构和功能¹²。这种功能失调可能继发于氧化磷酸化受损或活性氧（Reactive oxygen species，ROS）生成增加¹³。

（2）在脓毒血症中，电子传递链的复合物 I 被证明是受损的。在大鼠粪便腹膜炎模型中，使用琥珀酸盐增加通过复合物 II 的电子流，这可以补偿复合物 I 的减少作用，引起线粒体耗氧量增加¹⁴。尽管这些研究是在脓毒血症模型中进行的，但它们提供了 MODS 潜在机制的基础见解。

（3）线粒体功能障碍的其他机制包括糖酵解副产物产生的毒素就像在糖尿病患者中观察到的一样¹⁵，在重症患者肌肉活检中观察到线粒体含量降低¹⁶。

3、热休克蛋白减少

（1）生理作用

热休克蛋白参与转录后蛋白的修饰。在小鼠模型中，热休克蛋白 70（Heat shock protein 70，HSP70）通过减少 ROS、细胞粘附蛋白以及减少中性粒细胞和单核细胞产生的 TNF-a¹⁷，显示出对抗细菌内毒素包括脂鳞壁酸的潜在组织保护作用。

（2）致病机制

一个 HSP90 抑制剂 17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基丹那霉素-氯化氢（17-DMAG）被认为可以增加小鼠由脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）诱导的 MODS 的存活率和降低休克率。使用 17-DMAG 后白细胞介素 6 和 TNF-α 水平降低，17-DMAG 的这一作用可能是通过诱导 HSP70 实现的¹⁸。

4、细胞受体基因突变

晚期糖基化终产物受体（免疫球蛋白超家族成员）与病原相关分子模式识别有关。这个受体的 Rs1800625 突变增加了创伤患者 MODS 进展的可能性¹⁹。急性胰腺炎患者染色质相关蛋白 HMGB1 的升高提示，它可能也是引起肠道菌群移位和肝脏炎症的潜在介导物，可能是通过造成 Kuppfer 细胞功能不全及降低组蛋白清除率而导致的²⁰。这些发现提示其在 MODS 的发生发展中也可能起着潜在作用²⁰。

5、凋亡自噬失控

自噬是一种分解代谢过程，细胞可以处理包括大分子结构在内的受损物质。由于细胞修复机制存在差异性²¹，即使危重性疾病的坏死和凋亡并不常见，但有些患者的器官功能无法恢复²¹。自噬对 MODS 的进展有一定的保护作用，但细胞焦亡和坏死性凋亡可能确实是有害的。

（1）自噬失衡

自噬被认为是从危重疾病中恢复的关键，自噬不足或过度自噬都会引起病理情况。疾病的严重程度与自噬的活动度成反比²²。在小鼠或人类中，使用自噬的抑制剂或激动剂均提示了相似结果^21,23。

（2）凋亡过度激活

1）坏死性凋亡

坏死性凋亡被认为是调节性细胞死亡的一个子集，类似于细胞凋亡，因为许多蛋白质似乎是其启动和执行的基础。但与细胞凋亡相反的是在形态学上，细胞呈现出更接近坏死的样子，不利用半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶²⁴。在多器官功能障碍综合征的实验模型中，使用坏死性凋亡抑制剂 Nec-1 与生存率的提高有关²⁵。

2）细胞焦亡

是另一种凋亡亚型，也使用半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶通过释放细胞因子来防御细菌感染。细胞焦亡比凋亡更具炎症性，会释放促进炎症的细胞成分和细胞因子，包括 IL-1β²⁶。理论上，当过度激活时，可能会导致 MODS²⁷。

6、免疫反应失衡

失调的免疫反应是 MODS 的核心病理生理学表现。介导细胞死亡和固有免疫反应的途径均受到牵连，这表明 MODS 的进展可能是转录选择发生改变的结果，几乎在损伤后立即发生²。这些代表了相互冲突和矛盾的免疫反应，同时激活了全身炎症反应综合征（Systemic inflammatory response syndrome，SIRS）和代偿性抗炎反应综合征（CARS，compensatory anti- inflammatory response syndrome）。多器官功能障碍综合征被认为是细胞因子介导的失调性炎症反应的结果。观察到促炎细胞因子水平似乎与生存率无关，这可能暗示这些细胞因子不是脓毒血症诱导的 MODS 进展中调节不良反应的唯一驱动因素，需要进一步的研究来证实。

（1）促炎细胞因子

1）IL-6 水平与早期组织损伤相关，其水平比创伤患者的损伤程度、年龄或性别更能预测 MODS 的进展²⁸。

2）其他促炎细胞因子 IL-8 和 TNF-a 在 MODS 中也上调²⁹。炎症介质如 TNF-a 的普遍存在，激发了人们对研究对抗它的治疗措施的兴趣。一项 Meta 分析显示，对脓毒血症患者进行抗 TNF-a 治疗，对生存率有一定的益处³⁰。

3）干扰素除了能改变自然杀伤细胞浓度外，还和败血症诱导的 MODS 进展发生风险增加有关³¹。

（2）抗炎反应

尽管促炎细胞因子对多器官功能障碍综合征的发展有公认的贡献，但越来越多的研究表明，抗炎反应对这一过程的贡献是相当的。尽管在 MODS 住院患者中一直可以观察到抗炎细胞因子（IL-10）的上调²⁹，但研究提示其复杂性不能简单的用 SIRS 后免疫抑制或 CARS 来解释。

1）在严重创伤患者中，单核细胞流式细胞术分析显示促炎细胞因子的快速下调可在大约 48 小时内恢复³²。当在伤后间歇期检测血清 IL-6 和 IL-10 时发现，发生了 MODS 的患者的 IL-6/IL-10 比率下降³³。同样的，在感染诱导的 MODS 小鼠体内，发现 T 淋巴细胞凋亡增加，而凋亡抑制剂的使用提高了存活率³⁴。

2）在创伤患者中，在 LPS 被激活后，发现了免疫抑制的中性粒细胞和单核细胞上调及细胞因子的生成受损，这表明在 MODS 的进展中免疫抑制所起的作用³⁵。这种危重病诱导的免疫抑制与感染易感性增加有关，而粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子则显示出逆转这种风险的潜力³⁶。

3）当间充质干细胞被用做小鼠中毒休克综合征的免疫调节剂时，促炎细胞因子水平降低，但总体存活率没有改变³⁷。

（3）NF-κβ

在重大创伤患者中，NF-κβ 介导的转录促炎细胞因子的变化可被许多信号转导途径激活。

1）乌司他丁对 NF-κβ 的抑制使得全身炎症反应综合征（SIRS，systemic inflammatory response syndrome）和 MODS 持续时间显著缩短³⁸。然而，在危重创伤患者中使用乌司他丁并没有降低死亡率，也没有缩短重症监护病房（ICU，intensive care unit）住院天数及呼吸机使用天数³⁹。

2）白藜芦醇是一种多酚类物质，与抗炎和抗氧化活性有关，在 MODS 动物模型中与生存益处有关。其作用可能是由 NF-κβ 和核因子 E2-相关因子 2 介导的⁴⁰。

（4）TLR

TLR 等模式识别受体启动免疫反应。对脓毒症小鼠的研究表明，肺中的 TLRex 表达显著增加，可能是免疫介导的器官功能障碍发病机制中的一个关键事件⁴¹。树突状细胞的特异性变化包括上调，随后下调主要组织相容性 II 类分子表达、分化决定族抗原（Cluster of Differentiation ，CD）86 和程序性死亡配体 1（PD-L1）⁴²。

（5）T 调节细胞

1）在脓毒血症小鼠中，T 调节细胞（Tregs，T regulatory cells）的数量最初减少，但在第 5 天增加，而使用它们的抑制剂则降低了存活率，这表明这些细胞可能具有潜在的保护作用⁴³。类似地，Tregs 的激活剂维生素 C 与小鼠的预后改善有关⁴⁴。

2）在人类脓毒血症研究中，Tregs 和 T-helper-17 细胞（T 淋巴细胞的炎症亚群）均增加，两者之间的比率与脓毒血症导致的 MODS 进展风险相关⁴⁵。

3）增强 Treg 细胞功能同样可能导致免疫反应加剧，从而引发并维持继发于感染或其他刺激的器官功能障碍。

多器官功能障碍综合征在危重病患者中非常常见，是导致死亡的主要原因。据估计，该病在重症患者中的年发病率为 51%⁴⁶ 。过去 20 年中，该病的发病率一直在逐渐增加，同时，在不同设置的研究中，发病率变化很大 ⁴⁷。一项对 1244 例创伤患者的研究显示发病率为 25%⁴⁸，而另一项对创伤患者的研究则显示发病率为 8%⁴⁹。

1、内皮功能障碍

内皮是一个高度动态的结构，功能复杂，主要通过粘附分子的表达与循环细胞相互作用，控制凝血和纤溶，维持血管舒缩张力。多器官同时参与 MODS 表明内皮细胞可能发挥关键的致病作用。在 MODS 中内皮细胞暴露于炎症环境中致了严重的功能障碍性变化，同时也进一步影响了炎症过程。

（1）血管内皮生长

起血管生成作用的因子 Tie 和血管内皮生长因子，其受体酪氨酸激酶在转录后水平通过组织蛋白修饰而下调，可导致小鼠微血管渗漏⁵⁰。

1）血管生成因子与缺血再灌注损伤有关。血管紧张素 1（抗炎）与血管紧张素 2（促炎）的比率代表内皮细胞的激活状态。

2）在心脏骤停后的缺血再灌注损伤中测量了一系列血管紧张素（Angiotensin，ang）1/2 水平。在死亡患者中，ang2 水平较高，ang2/ang1 比率也较高，ang1 的日水平可预测 28 天时的死亡率⁵¹。同样，在脓毒血症患者中，发生 MODS 的患者其 ang1 持续下降，而在第 7 天 MODS 消退的患者中，ang1 水平更高⁵²。

（2）氧化应激

氧化应激也与内皮功能障碍有关。抗氧化剂细胞外超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，EcSOD）被发现会重新分配到其他组织。诱导内毒素血症后，表达 EcSOD 的小鼠死亡率降低，器官损伤局限化。此外，细胞粘附分子-1 和白细胞粘附水平也降低⁵³。

（3）一氧化氮

在脓毒血症中，衰老增加了内皮功能障碍，内皮型一氧化氮合酶的微水肿增加了内皮损伤和死亡率。因此，一氧化氮缺乏和线粒体功能障碍也可能导致内皮损伤⁵⁴。

（4）内皮抑素

内皮抑素抑制血管生成可延长小鼠的生存期，减少 MODS 的发生，降低细胞因子水平。这意味着血管生成在 MODS 中的潜在重要性以及内皮调节的治疗潜力⁵⁵。

（5）微血管功能障碍

微血管功能障碍作为内皮功能障碍的一个特征，可能在 MODS 中起关键作用。在血流动力学参数正常的情况下，多器官功能障碍综合征的发展不仅可以通过线粒体功能障碍来解释，还可以通过毛细血管灌注的巨大变化、动静脉分流、张力丧失和微血栓形成来解释⁵⁶。

2、凝血和纤溶异常

MODS 中的凝血障碍是炎症、内皮和凝血因子相互作用的结果。最初，炎性细胞因子通过促凝介质（血管性血友病因子、组织因子）的增加，将内皮激活为促凝表型。其次，PAI-1 的上调、血栓调节蛋白、活化蛋白 C 和 TF 途径抑制剂的下调可导致纤溶减弱。

3、肠道改变

（1）肠道功能障碍

对肠道在 MODS 中的病因学作用的研究曾提示，肠道粘膜完整性的丧失和随后的细菌移位导致抗原刺激的比例增加和免疫反应的过度激活（以及“自我延续”）^57-58。

1）人们对这一假设产生了怀疑，因为在比较发生 MODS 的患者和未发生 MODS 的患者时，门静脉血中的内毒素、细胞因子和补体水平没有发现差异⁵⁹。

2）研究显示，把 MODS 大鼠的淋巴液输送给健康大鼠会导致急性呼吸窘迫综合征⁶⁰，还有其他研究中，结扎休克大鼠的肠系膜淋巴管与肺损伤和中性粒细胞活化的减少有关⁶¹，表明潜在的有毒肠道介质通过肠系膜淋巴管进入肺部，造成损伤⁶²。

（2）肠道上皮通透性增加

脓毒血症小鼠的蛋白质表达分析显示，顶端紧密连接蛋白 claudin-2 和连接粘附分子 A（JAM-A）的表达增加，同时 claudin-5 和闭塞蛋白的表达减少。这些变化发生得很早，导致肠道上皮通透性增加，这表明紧密连接表达可能是通透性增加的基础，在 MODS 中也观察到了这一点⁶³。

1）在气腹家兔模型中，长期暴露于腹腔内压力升高的组织导致肠道微循环血流量减少 81%，随后出现粘膜坏死和线粒体肿胀⁶⁴。

2）通过使用肠道脂肪酸结合蛋白（Intestinal fatty aid binding protein，I-FABP）作为肠上皮细胞损伤的生物标记物，表明人类肠道损伤与烧伤严重程度之间存在关系，但与烧伤面积无关。此外，高水平的 I-FABP 与 MODS 进展有关⁶⁵。