先天性高胰岛素血症性低血糖

先天性高胰岛素血症（congenital hyperinsulinism，CHI）是不同遗传病因引起的胰岛β细胞胰岛素不适当分泌和反复发作性高胰岛素血症性低血糖症的一组疾病群^[1-5]，但不包括胰岛素抵抗相关性低血糖症或获得性高胰岛素血症性低血糖症。

1、CHI 是胰岛 β 细胞原发性胰岛素分泌不适当所致，胰岛素的生理作用是通过抑制糖原分解和糖异生，以及促进肌肉和脂肪组织摄取葡萄糖而降低血糖水平；因此为防止发生低血糖症，CHI 患者的葡萄糖灌注率对外源性胰高血糖素的反应性增强，同时因糖原分解和糖异生被抑制而不发生酮症。

2、目前已知，至少有 7 个基因（ABCC8、KCNJ11、GCK、GLUD1、HNF4A、HADH 和 SLC16A1）突变可引起 PHHI，大约占全部 PHHI 病例的 50%。

1、组织学分类：

（1）β 细胞 KATP 缺陷：

1）弥漫性：弥漫型胰岛细胞增生时整个胰腺的β细胞功能均存在异常，少数细胞核增大，为常染色体隐性或显性遗传^[6-8]；

2）局灶性：局限性胰岛细胞增生的病变往往仅发生在胰腺的某个区域（直径 2.5~7.5 mm），个别病灶可能较大，细胞体积明显增大，细胞质丰富，细胞核弥散而不规则，但无假包膜或浸润表现，为散发性发病；病灶可呈多叶状，内含 β 细胞和生长抑素细胞^[6-8]；

（2）非典型性 β 细胞增生症；

（3）葡萄糖激酶型 HI 患者的胰岛形态正常或增生，有些病例见于 Beckwith-Wiedemann 综合征。

2、病因学分类：

（1）β 细胞 K⁺-ATP 离子通道病：

1）β 细胞 K⁺-ATP 通道的两个亚基突变导致 K⁺-ATP 离子通道病，ABCC8 基因编码 SUR1 蛋白，KCNJ11 基因编码 Kir6.2 蛋白；K⁺ 通道关闭后，细胞去极化，引起胰岛素分泌（图 1）；

2）K⁺-ATP 通道是联系 β 细胞葡萄糖代谢与胰岛素分泌的关键物质，β 细胞的 K⁺-ATP 钾通道调节 K⁺ 离子的跨膜运动，K⁺-ATP 通道是一种异八聚体复合物（hetero-octamerie complex），由 4 个 Kir6.2 亚基和 4 个高亲和性 SUR1 亚基组成。葡萄糖激酶磷酸化葡萄糖是一种限速过程，控制着葡萄糖调节的胰岛素分泌，葡萄糖-6 磷酸生成 ATP，使 ATP/ADP 比值升高，抑制并关闭 ATP 敏感的 K⁺ 通道，细胞膜去极化引起电势依赖性钙通道开放，钙内流而激发胰岛素分泌^[9-12]（图 2）。目前，约 50% 先天性高胰岛素血症的病因已经阐明，见表 1；

3）二氮嗪（ diazoxide）是 K⁺-ATP 的激动剂，因此 ABCC8 或 KCNJ11 基因突变后，不论是局限性胰岛细胞增生（散发性 CHI）或弥漫性胰岛细胞增生（弥漫性 CHI），患者对二氮嗪均无反应^[13-14]；

（2）β 细胞 ATP/ADP 比值异常：

1）ATP/ADP 比值决定 β 细胞 K⁺-ATP 离子通道的关闭-开启状态。GLUD1 基因编码 GDH，HADH 基因编码短链 L3-羟酰基辅酶 A 脱氢酶（short-chain L-3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase，SCHAD），SLC16A1 基因编码单羧基盐转运体（monocarboxylate transporter，MCT1），而 UCP2 给予编码解偶联蛋白 2（uncoupling protein 2，UCP2）；这些基因突变引起的 CHI 均导致 β 细胞的 ATP/ADP 比值异常；

2）此类 CHI 可分为弥漫性和二氮嗪反应性两类，但个别 GDH 突变患者对二氮嗪亦无反应。肝细胞核因子 α（hepatocyte nuclear factor 4α，HNF-4α）促进 Kir6.2 表达^[15]，并与 α 型过氧化酶活化增生受体（peroxisome proliferators-activated receptor α，PPAR-α）作用，调节细胞的脂代谢；因此 HNF-4α 基因突变亦可导致弥漫性胰岛细胞增生^[16]，患者对二氮嗪有反应，家族成员伴有 1 型 MODY。

3、遗传学分类：

（1）局限性胰岛细胞增生：父源性杂合子 ABCC8 或 KC-NJ11 突变（11p15.1，缺失母源性等位基因）引起局限性胰岛细胞增生^[17-19]；

（2）弥漫性胰岛细胞增生：弥漫性胰岛细胞增生的致病基因、遗传方式和组织学特征均不均一；

（3）单纯性与综合征性先天性高胰岛素血症：

1）单纯性先天性高胰岛素血症：即上述的单基因突变型先天性高胰岛素血症；

2）综合征性先天性高胰岛素血症：指许多遗传性疾病综合征所伴有的先天性高胰岛素血症，这些遗传综合征主要有 Beckwith-Wiedemann 综合征、小脑萎缩或发育不良症、脑中线发育不良症、先天性糖化障碍、遗传性皮肤松弛症、先天性 QT 延长综合征、先天性色素性视网膜炎、Simpson-Golabi-Behmel 综合征等。

4、临床分类：

（1）持续性重症高胰岛素血症：

1）β 细胞 K⁺-ATP 缺陷（ABCC8 和 KCNJ11 基因隐性失活性突变）导致 K⁺-ATP 通道合成、转位或转换缺陷，是引起 CHI 的最常见原因，其病情也最严重，由于 β 细胞膜被持续性去极化和持续性 Ca²⁺ 内流，引起持续性胰岛素分泌^[20-23]。二氮嗪属于钾通道的激动剂，患者对二氮嗪通常无反应。但是，显性遗传性失活性 ABCC8 ；和 KCNJ11 突变患者通常引起轻度 CH^[24]；

2）对于 β 细胞 K⁺-ATP 缺陷，不论是弥漫性还是局限性 β 细胞增生，其临床表现相同。局限型为散发性病变，胰岛细胞串（islet-cellcluster）增生，称为局限性腺瘤病（focal adenomatosis）^[25]。 一些患者可能是嵌合型（非典型）病变，一般可通过手术切除；

3）胰岛 β 细胞膜上 K⁺-ATP 通道突变使β细胞去极化，继而电压敏感的钙离子通道开放，钙离子内流，K⁺ 通道活性丧失，膜电位活性与糖代谢失偶联，导致胰岛素持续分泌；目前认为，PHHI 与胰岛 β 细胞 ATP 敏感钾通道的两个亚单位，即磺脲类受体 SUR1（ABCC8）及内向校正钾通道 Kir6.2 的基因突变有关：

①SUR1/Kir6.2 基因位于 11p，SUR1 的突变热点在第 4 号外显子（V187D）。β 细胞的 K⁺ 通道由 SUR1 和 Kir6.2 蛋白组成，Kir6.2 组成 K⁺ 通道的孔样结构（四聚体），因此，正常的 K⁺ 通道分子式是（SUR1/Kir6.2）₄，K⁺ 通道为维持 β 细胞静息膜电位所必需；

②腺苷单核苷酸调节 K⁺ 通道的活性，因此 SUR1 受体也是感受核苷酸变化的受体，SUR1 可修饰 Kir6.2 与 ATP 的亲和力，ATP 抑制 K⁺ 通道活性而 ADP 拮抗 ATP 的抑制作用，ADP 减少（葡萄糖分解时）导致 K⁺ 通道关闭；

③SUR1 和 Kir6.2 的突变类型很多（表 2 和表 3），常见类型有 H125Q、N118S、F591L、T1139M、R1215Q、G1382S、R1394H 和 F1388 等，多呈常染色体显性遗传。这些突变类型的共同特点是 SUR1 对 Mg²⁺-ADP 兴奋性反应下降。

（2）谷氨酸脱氢酶相关的 PHHI：

1）谷氨酸脱氢酶（GDH）突变是仅次于 K⁺ 通道突变的 PHHI 类型，常呈常染色体显性遗传；

2）GDH 催化谷氨酸的氧化脱氨过程，产生 α-酮戊二酸和氨，而 α-酮戊二酸作为三羧酸循环的底物与糖代谢密切相关^[26-31]。GDH 活化性突变后，该酶的活性明显增强，导致 α-酮戊二酸及 ATP/ADP 比值升高而与高胰岛素血症性低血糖症及高氨血症相关；

3）在胰腺 β 细胞，α-酮戊二酸进入三羧酸循环，ATP/ADP 比值增高，K⁺-ATP 被抑制，激发胰岛素释放；在肝脏和肾脏，GDH 活性升高，氨的生成增多，继而引起高氨血症。患儿出生时无低血糖发作，但在高蛋白餐后，表现为反复发作的餐后低血糖症和高氨血症，血氨升高 2~5 倍，个别患儿的血氨可正常，低血糖症可用二氮嗪控制发作^[32]；

4）GDH 的活性调节十分复杂，包括了负性（如 GTP 和乙酰辅酶）和正性（如 ADP 与亮氨酸）两个方面：

①在一定条件下，GDH 活化性突变（GLUD1）导致 GTP 对 GDH 的负性抑制作用丢失，故引起儿童高胰岛素血症-高氨血症-低血糖综合征（hyperinsulinism-hyperammonemia-hypoglycemia syndrome）。本综合征的低血糖发作自幼开始，短暂禁食或进食蛋白餐为常见诱因，发作时血糖明显降低而血氨升高 3~5 倍^[33-35]；

②HADH 基因编码线粒体 L-3HADH（催化脂肪酸次末级 β 氧化），该基因突变导致遗传性高胰岛素性低血糖。胰腺 β 细胞高表达的 HADH 是相关功能维持的关键因子，一些转录因子（如 Foxa2）调节 HADH 表达^[36]；

5）除 ABCC8 和 KCNJ11 基于突变外，病理性 β 细胞胰岛素分泌过多的病因与线粒体 ATP 生成增多引起钾通道关闭，导致胰岛素过度分泌有关。谷氨酸脱氢酶活性增高引起血氨升高。高胰岛素血症-高氨血症综合征（ HI-HA syndrome）病例和发病机制均已有报道^[37-38]；2002 年，在一组 175 例高氨血症患者中，12 例伴有高胰岛素血症性低血糖症^[39]；目前报道的 GLUD1 突变位于外显子 6、7、10、11 和 12；患者均伴有永久性脑损伤。

（3）葡萄糖激酶相关的 PHHI：

1）葡萄糖激酶（GCK）不仅是 β 细胞内葡萄糖代谢的限速酶，而且是 β 细胞的“葡萄糖感受器”，葡萄糖依赖曲线左移，胰岛素分泌的糖浓度阈值降低，介导葡萄糖刺激的胰岛素分泌；

2）GCK 活化性突变的结果是葡萄糖刺激的胰岛素分泌阈值“重设”，根据突变方式不同分为：

①高血糖症：一般来说，GCK 的杂合子失活性突变导致 MODY，纯合子失活性突变则引起自幼起病的永久性新生儿糖尿病（permanent neonatal diabetes mellitus，PNDM）。

②低血糖症：许多 GCK 的杂合子活化性突变也引起低血糖症。目前，已经报道了 1441 个家族的 620 个 GCK 突变位点，其中多数的活化性突变位于所谓的变构激活物部位（ llosterie activator site）^[33]，多数患者对二氮嗪敏感，少数需要应用奥曲肽治疗或手术治疗^[40]。

（4）体力锻炼引起的高胰岛素血症（exercise-inducedhy-perinsulinism，EIHI）：EIHI 为线性遗传性疾病，病因为 SLC16A1 基因的启动子区突变，此种突变引起β细胞质膜 MCT1 表达增多；正常情况下， β 细胞表达的 MCT1 很少，但在高表达时，丙酮酸和乳酸进入 β 细胞，线粒体氧化的底物增多，ATP/ADP 比值升高，胰岛素分泌明显增强。

（5）暂时性或持续性高胰岛素血症：

1）HNF-4α 突变可出现暂时性或持续性高胰岛素血症； HNF-4α 基因编码转录因子 HNF-4α ，该因子是胰岛素分泌途径中的重要条件因子，HNF-4α 失活性突变引起 1 型 MODY^[41-42]；

2）HNF-4α 可与 11% 的胰岛基因的启动子结合，因而 HNF-4α 缺失的表型主要由靶基因的功能决定，如果 K 通道的 Kir6.2 的功能增强，则引起高胰岛素血症，但临床症状可轻可重；

（6）线粒体解偶联蛋白 2 突变：线粒体 UCP2 调节跨线粒体内膜的质子转运，解除线粒体氧化与 ATP 合成的偶联状态，因而细胞内的 ATP 含量降低，胰岛素分泌减少；UCP2 失活性突变后，其结果相反，出现高胰岛素血症；

（7）餐后高胰岛素血症：

1）主要见于倾倒综合征^[43]，含碳水化合物的高渗性溶液迅速进人小肠，肠腔的高渗状态也吸引体液，引起低血容量；同时，葡萄糖迅速吸收引起高血糖症，促进胰岛素和胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）大量分泌，继发反应性低血糖症^[44]；

2）执行口服葡萄糖耐量实验（oral glucose tolerance test，OGTT）时，常诱发晚期低血糖症，但是，这些患者不发生空腹低血糖症；

（8）其他原因所致的 PHHI：有些学者把 SCHAD 基因（SCHAD-HI）和磷酸甘露糖异构酶缺陷症也归为 PHHI 的亚型之一；

1）SCHAD：是线粒体呼吸链病（mitochondrial respiratory chain disease，MRCD）的一种临床亚型，呈常染色体隐性遗传。患者脂肪氧化障碍，故容易发生低血糖症，但不伴或仅伴有轻度酮症；

2）SCHAD-HI：属于 MRCD 的范畴，是引起儿童肝衰竭的主要病因之一，患者可表现为低酮症性低血糖和乳酸性酸中毒；

3）磷酸甘露糖异构酶缺乏症：属于蛋白糖化酶系突变引起的先天性代谢病（碳水化合物缺乏性糖蛋白综合征，糖蛋白碳水化合物缺陷综合征（carbohydrate-deficient glycoproteinsyndrome，CDGS））1b 型，以血清多种糖蛋白（特别是血清转铁蛋白）异常糖化和糖化障碍为标志；由于磷酸甘露糖异构酶缺乏，导致 6-磷酸果糖向 6-磷酸甘露糖的转变发生障碍；

（9）原因未明的 PHHI：约 50% 的患者经上述突变基因的筛查未发现异常；多数经二氮嗪治疗有效，提示患者存在 K⁺ 通道异常，但至今仍找不到确切的变异分子。有些患者的临床表现呈一过性，低血糖症在数月内可以自行缓解；有的呈丙酮酸可诱导性低血糖症。