大动脉炎

1964 年 Hirsch 等¹报道了大动脉炎在同一家系 5 例聚集发病的案例。20 世纪 70 年代，研究发现人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）基因位点与大动脉炎相关，其中 HLA-B*52 在多个种族中得到验证^2-4，其他 HLA 区域如 HLA-B*39、HLA-B*67、HLA-B*51、HLA-DRB1 也有相关报道^5-6。

两项研究均提示炎症因子白介素（interleukin，IL）12B 基因异常可能参与了大动脉炎的发病。Saruhan-Direskeneli 等²在土耳其及北美人群确认了 HLA 区域（HLA-B/MICA，HLA-DQB 1/HLADRB 1）与大动脉炎的相关性，还发现免疫球蛋白 GFc 段受体（Fc fragment of immunoglobulin G receptor，FCGR 2A）/FCGR 3A、IL12B 等基因位点与大动脉炎相关。

IL6 在大动脉炎发病机制中具有重要作用⁷，IL6 rs2069837 致病等位基因 A 可通过远程调控方式，抑制下游抗炎基因非转移性黑色素瘤糖蛋白 B（glycoprotein non-metastatic melanoma protein B，GPNMB）的表达⁸。GPNMB 在免疫系统主要表达在巨噬细胞⁹，有初步报道 GPNMB 对巨噬细胞表型具有一定的调控作用，可抑制 M1 型巨噬细胞分化。因此，推测 GPNMB 降低可导致 M1 型巨噬细胞分化增强，间接促进大动脉炎的发病。

2021 年最新发表的一项大规模大动脉炎遗传学研究，通过对 5 个种族基因位点综合分析，发现多个 HLA-B 区域以及非 HLA 区域（VPS8、SVEP1、CFL2、IL12B、PTK2B）的相关基因位点¹⁰，为大动脉炎的遗传发病机制提供了新的认识。

感染被认为是大动脉炎发病的重要诱因¹¹。微生物侵入机体后，抗原或抗原分解产物可激活人体免疫系统，当这些抗原成分与动脉组织自身抗原表位相似时，异常的免疫反应可同时攻击动脉组织，导致动脉损伤。

结核分枝杆菌感染与大动脉炎发病可能相关¹²。在中国人群中，通过对 1105 例大动脉炎患者进行调查，发现伴结核病者 109 例（9.9%），以肺结核为主（97 例，89.0%）。其中 48.6% 结核病的诊断早于大动脉炎，21.1% 与大动脉炎同时诊断¹³。

也有一些研究不支持大动脉炎与结核分枝杆菌感染相关¹⁴。因此，结核分枝杆菌感染与大动脉炎关系仍需要进一步探索。

大动脉炎早期组织局部巨噬细胞、树突状细胞（dendritic cell，DC）、自然杀伤（natural killer，NK）细胞、γδT 细胞、CD8⁺T 淋巴细胞浸润增多¹⁵，晚期则以 CD4⁺T 淋巴细胞以及巨噬细胞为主¹⁶。因此，天然免疫及适应性免疫均参与了大动脉炎的发病过程。

大动脉炎受累动脉外膜存在三级淋巴器官，该结构富含 B 细胞、高内皮微静脉、滤泡 DC，其存在与正电子发射断层成像（positron emission tomography-computed tomography，PET-CT）动脉的高葡萄糖代谢相关¹⁷。

在免疫发病机制方面，已知细胞免疫[辅助性 T（T helper，Th）1、Th17 细胞]异常在大动脉炎病理改变中占主导作用¹⁸，而体液免疫在其中的作用尚不清楚。

体液免疫异常也可能参与大动脉炎的发病过程。最近一项研究发现大动脉炎患者体内存在 2 种内皮细胞表面抗原内皮细胞蛋白 C 受体（endothelial protein C receptor，EPCR）和 B 类清道夫受体Ⅰ（scavenger receptor class B type Ⅰ，SR-BⅠ），而 30% 以上患者体内存在抗 EPCR 及抗 SR-BⅠ抗体，并且这 2 种抗体可促进内皮细胞活化以及 T 淋巴细胞向 Th17 分化¹⁹。

大动脉炎发病过程中，组织局部异常活化的免疫细胞及组织细胞均可分泌多种细胞因子，如 IL-6、γ 干扰素（interferonγ，IFN-γ）、IL-17、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factorα，TNF-α）、正五聚蛋白 3（pentraxin 3，PTX3），促纤维化因子如转化生长因子-β（transforming growth factor β，TGF-β）、富半胱氨酸蛋白 61（cysteine-rich 61，Cyr61）、血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF），趋化因子如 CC 趋化因子配体 2（CC chemokine ligand 2，CCL2）、T 细胞激活性低分泌因子（regulated upon activation，normal T cell expressedand presumably secreted，RANTES）等^20-24。

大动脉炎中还存在基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP），如 MMP9 过度表达^25-27。这些因子与免疫细胞、组织细胞相互作用，一方面可招募或激活免疫细胞，维持组织局部炎症及免疫反应，另一方面又可作用于组织细胞，使其异常增殖、细胞外基质分泌增多，最终导致血管重塑。

目前研究报道 Janus 激酶（Janus kinase，JAK）/信号转导及转录激活蛋白、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mammalian targetof rapamycin，mTOR）信号通路在大动脉炎发病机制中具有重要意义^28-31。

JAK/STAT 信号通路可被 IL-6、IFN-γ、IL-12 等多种细胞因子活化，参与细胞增殖、分化及免疫相关分子的表达。在大血管炎人动脉-免疫缺陷鼠嵌合模型中，利用托法替布抑制 JAK/STAT 信号通路可显著改善动脉局部炎症反应，降低 IFN-γ、IL-17 及 IL-21 分泌，减轻动脉内膜增生，并且减少组织局部 CD4⁺CD103⁺定植记忆性 T 细胞数量³²。

最近研究也表明，JAK 抑制剂可降低大动脉炎患者外周血 CD4⁺T 细胞数量，抑制 Th1 和 Th17 细胞分化，促进调节性 T（regulatory T，Treg）细胞分化³³。

研究表明 mTOR 信号通路在大动脉炎患者内皮细胞及 CD4⁺T 淋巴细胞中活化增强，分别促进内皮细胞增殖及 Th1 和 Th17 细胞的分化³⁴。因此，靶向 JAK 及 mTOR 信号通路抑制剂在大动脉炎治疗中具有一定前景。