aHUS 是补体旁路途径调控蛋白异常导致的 TMA,包括遗传性和获得性的补体调节功能异常。前者主要是由补体相关致病基因变异导致,后者与抗 H 因子抗体产生有关。
遗传性 aHUS
0%~60% 的 aHUS 患者携带基因变异。aHUS 相关基因包括补体调控蛋白基因和其他基因,目前认为以下 7 个基因变异与 aHUS 发病易感性增加有关[3-7]:补体 H 因子(complement factor H,CFH)、补体 I 因子(complement factor I,CFI)、膜辅助蛋白(membrane cofactor protein,MCP)、补体 C3(complement 3,C3)、补体 B 因子(complement factor B,CFB)、二酰甘油激酶 ε(diacylglycerol kinase epsilon,DGKE)、血栓调节蛋白(thrombomodulin,THBD)。3
在 5 种补体调控因子 CFH、CFI、MCP、C3、CFB 中,如出现致病性变异,可能使补体旁路过度激活,从而易感 aHUS。 THBD基因参与体内凝血纤溶反应过程,亦参与 C3b 的失活过程,其致病性变异可引起 aHUS;与其他基因不同,DGKE 为常染色体隐性遗传,非补体调控相关基因,其引起 aHUS 的机制尚不清楚,尽管部分专家认为应将其单独归类,但目前多数共识仍将 DGKE 基因致病性变异归属于 aHUS[8-10]。近年提出纤溶酶原(plasminogen,PLG)、inverted formin 2(INF2)和玻连蛋白(vitronectin,VTN)基因变异与 aHUS 发病相关,但致病性还需要进一步证实。此外,H 因子相关蛋白(complement H related proteins,CFHRs)基因的拷贝数异常与抗 H 因子抗体阳性的 aHUS 发病相关。
获得性 aHUS
抗 H 因子抗体干扰 H 因子功能,造成补体旁路途径过度激活,为获得性补体调控异常。建议所有诊断 aHUS 的患儿,检测 H 因子水平及抗 H 因子抗体。北京儿童医院单中心队列研究报道抗 H 因子抗体阳性率为 65%[11]。欧洲 aHUS 队列抗 H 因子抗体阳性率为 5%~21%,其中英国及爱尔兰为 13% [12-13]、德国为 21%[14],亚洲的韩国为 29%[15]、印度为 56%[16]。
补体 H 因子相关蛋白 1(complementfactor H related protein1,CFHR1)和 H 因子相关蛋白 3(complement factor H related protein 3,CFHR3)基因纯合缺失增加了 HUS 患病的风险,与抗 H 因子抗体相关 aHUS 有关[17-18],建议通过多重连接依赖性探针扩增(multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA)检测 CFHR 基因的拷贝数变异。研究发现抗 H 因子抗体相关 aHUS 患者 CFHR1 纯合缺失的比例,意大利为 80%[19],欧洲为 77% [20],韩国为 73% [15],印度为 81% [21],北京儿童医院单中心队列研究报道为 47%,CFHR1 纯合缺失可能与患者存在持续蛋白尿和疾病复发有关[22]。CFHR1 纯合缺失患者中 45%~92% 合并 CFHR3 纯合缺失[15,19,21,23]。
不明原因 aHUS
部分 aHUS 患儿既未检测到相关基因变异,也未检测到抗 H 因子抗体,且未发现与特定疾病相关,这部分 aHUS 患者被定义为不明原因的 aHUS。需要进一步的研究来明确这部分 aHUS 患者的病因。