aHUS 是补体旁路途径调控蛋白异常导致的 TMA，包括遗传性和获得性的补体调节功能异常。前者主要是由补体相关致病基因变异导致，后者与抗 H 因子抗体产生有关。
遗传性 aHUS
0%~60% 的 aHUS 患者携带基因变异。aHUS 相关基因包括补体调控蛋白基因和其他基因，目前认为以下 7 个基因变异与 aHUS 发病易感性增加有关3-7：补体 H 因子（complement factor H，CFH）、补体 I 因子（complement factor I，CFI）、膜辅助蛋白（membrane cofactor protein，MCP）、补体 C3（complement 3，C3）、补体 B 因子（complement factor B，CFB）、二酰甘油激酶 ε（diacylglycerol kinase epsilon，DGKE）、血栓调节蛋白（thrombomodulin，THBD）。3
在 5 种补体调控因子 CFH、CFI、MCP、C3、CFB 中，如出现致病性变异，可能使补体旁路过度激活，从而易感 aHUS。 THBD基因参与体内凝血纤溶反应过程，亦参与 C3b 的失活过程，其致病性变异可引起 aHUS；与其他基因不同，DGKE 为常染色体隐性遗传，非补体调控相关基因，其引起 aHUS 的机制尚不清楚，尽管部分专家认为应将其单独归类，但目前多数共识仍将 DGKE 基因致病性变异归属于 aHUS8-10。近年提出纤溶酶原（plasminogen，PLG）、inverted formin 2（INF2）和玻连蛋白（vitronectin，VTN）基因变异与 aHUS 发病相关，但致病性还需要进一步证实。此外，H 因子相关蛋白（complement H related proteins，CFHRs）基因的拷贝数异常与抗 H 因子抗体阳性的 aHUS 发病相关。
获得性 aHUS
抗 H 因子抗体干扰 H 因子功能，造成补体旁路途径过度激活，为获得性补体调控异常。建议所有诊断 aHUS 的患儿，检测 H 因子水平及抗 H 因子抗体。北京儿童医院单中心队列研究报道抗 H 因子抗体阳性率为 65%11。欧洲 aHUS 队列抗 H 因子抗体阳性率为 5%~21%，其中英国及爱尔兰为 13% 12-13、德国为 21%14，亚洲的韩国为 29%15、印度为 56%16。
补体 H 因子相关蛋白 1（complementfactor H related protein1，CFHR1）和 H 因子相关蛋白 3（complement factor H related protein 3，CFHR3）基因纯合缺失增加了 HUS 患病的风险，与抗 H 因子抗体相关 aHUS 有关17-18，建议通过多重连接依赖性探针扩增（multiplex ligation-dependent probe amplification，MLPA）检测 CFHR 基因的拷贝数变异。研究发现抗 H 因子抗体相关 aHUS 患者 CFHR1 纯合缺失的比例，意大利为 80%19，欧洲为 77% 20，韩国为 73% 15，印度为 81% 21，北京儿童医院单中心队列研究报道为 47%，CFHR1 纯合缺失可能与患者存在持续蛋白尿和疾病复发有关22。CFHR1 纯合缺失患者中 45%~92% 合并 CFHR3 纯合缺失15,19,21,23。
不明原因 aHUS
部分 aHUS 患儿既未检测到相关基因变异，也未检测到抗 H 因子抗体，且未发现与特定疾病相关，这部分 aHUS 患者被定义为不明原因的 aHUS。需要进一步的研究来明确这部分 aHUS 患者的病因。
