圣利卓（佩索利单抗注射液）

450 mg（7.5 mL）/瓶

1. 本品禁用于对佩索利单抗或本品中的任何辅料有重度或危及生命超敏反应的患者。反应包括药物反应伴嗜酸粒细胞增多和全身性症状（DRESS）参见【注意事项】和【不良反应】。

2. 临床重要的活动性感染（例如，活动性结核病，详见【注意事项】） 

佩索利单抗是一种人源化拮抗性单克隆 IgG1 抗体，可通过特异性地结合 IL-36R 而抑制 IL-36R 信号传导。佩索利单抗与 IL-36R 结合后可阻止后续同源配体（IL-36α、β和γ）活化 IL-36R，并阻止下游促炎症和促纤维化通路的活化。其减少 IL-36R 活化及治疗泛发性脓疱型银屑病发作的确切机制尚不明确。

【临床药理学】

药效学

本品治疗 GPP 患者的药效学尚未得到充分表征。

基于从健康受试者、GPP 患者和其他疾病患者中收集的数据，开发了群体药代动力学模型。本品 900 mg 单次静脉给药后，在典型抗药抗体（ADA）阴性 GPP 患者中，群体 PK 模型估算的 AUC_0-∞（95%CI）和 C_max（95%CI）分别为 4750（4510，4970）μg·天/mL 和 238（218，256）μg/mL。

在 0.3 至 20 mg/kg 剂量范围内，佩索利单抗的 AUC 增加与剂量成比例，CL 和终末半衰期与剂量无关。

分布

基于群体药代动力学分析，稳态时的典型分布容积为 6.4L。

消除

代谢

尚未表征佩索利单抗的代谢途径。佩索利单抗作为人源化 IgG1 单克隆抗体，预计体内代谢类似于内源性 IgG，通过分解代谢途径降解为小分子多肽和氨基酸。

排泄

基于群体 PK 模型，在线性剂量范围（0.3-20 mg/kg）内，典型 ADA 阴性 GPP 患者（体重为 70 kg）的佩索利单抗清除率（95%CI）为 0.184（0.175，0.194）L/天。终末半衰期为 25.5（24.4，26.3）天。

特殊人群药代动力学

年龄、性别和人种

基于群体药代动力学分析，年龄、性别和人种对佩索利单抗的药代动力学无影响。

肝功能损害和肾功能损害

作为单克隆抗体，预计佩索利单抗不经肝脏或肾脏消除。未进行正式研究评估肝功能或肾功能损害对佩索利单抗药代动力学的影响。

体重

体重较重的受试者的佩索利单抗血浆浓度较低。体重对佩索利单抗血浆浓度的临床影响尚不清楚。

免疫原性

观察到的抗药抗体发生率高度依赖于检测的灵敏度和特异性。检测方法的差异导致无法对下述研究中抗药抗体的发生率与其他研究（包括佩索利单抗或其他佩索利单抗产品）中抗药抗体的发生率进行有意义的比较。

在 Effisayil-1 中接受圣利卓治疗的 GPP 受试者中，产生 ADA 的中位时间为 2.3 周。900 mg圣利卓静脉给药后，24%（12/50）的受试者的最大 ADA 滴度大于 4000，且在试验结束时（第 12-17 周）中和抗体呈阳性。女性的免疫原性应答程度似乎高于男性；女性和男性中 ADA 滴度>4000 的受试者比例分别为 30% 和 12%。

抗药抗体对药代动力学的影响

在 ADA 滴度低于 4000 的受试者中，佩索利单抗的药代动力学未见明显影响。在大多数 ADA 滴度值大于 4000 的受试者中，达到该 ADA 滴度后，佩索利单抗的血浆浓度显著降低。

由于大多数受试者在开放性扩展试验中未出现后续新的发作，ADA 对再次治疗的安全性和有效性影响的数据有限。

本品已完成了一项随机、双盲、安慰剂对照研究（Effisayil-1 研究），以评价圣利卓在成人泛发性脓疱型银屑病（GPP）发作受试者中的临床有效性和安全性。对出现中重度 GPP 发作的受试者进行随机分组，定义如下：

●泛发性脓疱型银屑病医师总体评估（GPPGA）总评分至少为 3（中度）[GPPGA 总评分范围为 0（清除）至 4（重度）]，

●存在新脓疱（新发脓疱或脓疱加重），和

●GPPGA 脓疱单项评分至少为 2（中度），以及

● ≥ 5% 的体表面积被红斑覆盖，并且存在脓疱

受试者在接受研究药物前需停止 GPP 全身性或局部治疗。

在研究的双盲部分，共 53 例受试者被随机分配（2：1）接受 900 mg圣利卓（N = 35）或安慰剂（N = 18）单次静脉给药（持续 90 分钟）。

研究人群包括 32% 的男性和 68% 的女性。平均年龄为 43 岁（范围：21-69 岁）；55% 的受试者为亚洲人，45% 为白人。该研究入选的大多数受试者的 GPPGA 脓疱单项评分为 3（43%）或 4（36%），GPPGA 总评分为 3（81%）或 4（19%）。在本研究中，25% 的受试者既往使用过生物制剂治疗 GPP。在基线急性发作时，接受白细胞计数（WBC）评估的受试者中，圣利卓组和安慰剂组分别有 45% 和 31% 的受试者白细胞计数>12 × 10⁹/L。圣利卓组和安慰剂组分别有 17% 和 11% 的受试者体温>38 ℃ 。在接受 WBC 评估的受试者中，圣利卓组和安慰剂组分别有 12% 和 6% 的受试者，WBC>12 × 10⁹/L 且体温>38 ℃ ，参见【不良反应】。

该研究的主要终点为治疗后第 1 周 GPPGA 脓疱单项评分为 0（表示无肉眼可见脓疱）的受试者比例。主要终点结果参见表 2。

在 Effisayil-1 研究中，第 1 周时任何治疗组中仍存在发作症状的受试者可接受 900 mg圣利卓单次开放性静脉给药（圣利卓组和安慰剂组受试者分别为第 2 次给药和首次给药）。第 1 周时，圣利卓组和安慰剂组分别有 12 例（34%）受试者和 15 例（83%）受试者接受了圣利卓开放性治疗。在随机分配至圣利卓组并在第 1 周时接受圣利卓开放性给药的受试者中，5 例（42%）受试者第 2 周（第 2 次圣利卓给药后一周）的 GPPGA 脓疱单项评分为 0。

Effisayil-1 研究中纳入了 11 例中国受试者。中国亚群的主要终点的结果见表 2。

本研究纳入的受试者人数不足以确定根据生物学性别、年龄、人种、基线 GPPGA 脓疱单项评分和基线 GPPGA 总评分是否存在应答差异。

生殖毒性

采用小鼠 IL-36R 抗体作为本品替代抗体进行的小鼠生殖毒性试验显示，雄性和雌性小鼠每周 2 次静脉给予最高剂量达 50 mg/kg 的替代抗体，未见对生育力的不良影响。在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠雌性小鼠在器官发生期每周 2 次静脉给予最高剂量达 50 mg/kg 的替代抗体，未见与给药相关的胚胎-胎仔致死性或胎仔畸形。在围产期毒性试验中，妊娠雌性小鼠自妊娠第 6 天至哺乳第 18 天每周 2 次静脉给予最高剂量达 50 mg/kg 的替代抗体，未见母体毒性，子代出生后发育、神经行为学或生殖性能未见与给药相关的影响。