捷恪卫（磷酸芦可替尼片）

对活性成份或任何辅药过敏。

妊娠和哺乳。

芦可替尼是一种 Janus 相关激酶（JAK 家族） JAK1 和 JAK2 的选择性抑制剂，这些激酶介导了对造血和免疫功能有重要作用的多个细胞因子和生长因子的信号转导。JAK 信号转导包括将 STATs（信号传导因子和转录激活因子）募集到细胞因子受体，STATs 激活并随后定位到细胞核，从而调节基因表达。

骨髓纤维化（MF）和真性红细胞增多症（PV）是骨髓增生性恶性肿瘤（MPN），已知与 JAK1 和 JAK2 信号转导调节异常有关。在 JAK2V617F-阳性的 MPN 小鼠模型中，芦可替尼经口给药可抑制脾脏肿大，选择性地减少脾脏中 JAK2V617F 突变细胞，并降低循环中炎症因子（如 TNF-α、IL-6）。

芦可替尼可抑制细胞因子诱导的全血（来源于 MF 和 PV 患者）STAT3 磷酸化。在 MF 和 PV 患者中，芦可替尼给药 2 小时后对 STAT3 磷酸化的抑制达到最大，10 小时后恢复至接近基线水平。

在健康志愿者中，芦可替尼在口服后快速吸收，大约在给药后 1 小时血浆浓度达峰（C_max）。口服吸收的芦可替尼（以芦可替尼原型或者在首过效应后形成的代谢产物形式存在）的比例为 95% 或者更高。当单次给药范围在 5-200 mg 时，芦可替尼的平均 C_max和总体暴露（AUC）成比例增加。当芦可替尼与高脂肪食物一同给药时，其药代动力学没有出现有临床意义的变化，平均 C_max中度降低（24%），而平均 AUC 几乎不变（增加 4%）。

在骨髓纤维化患者中，稳态时的表观分布容积是 53-65L。在临床相应的芦可替尼浓度水平时，在体外药物的血浆蛋白结合率约为 97%，大部分与白蛋白结合。一项大鼠的全身放射自显影法研究显示，芦可替尼没有透过血脑屏障。

芦可替尼主要通过 CYP3A4 代谢（>50%），其他代谢途径来自 CYP2C9。在人的血浆中，以药物原型为主，占循环中药物相关物质的大约 60%。在血浆中存在两种主要活性代谢产物，分别占原型药物 AUC 的 25% 和 11%。这些代谢产物的 JAK 相关活性药理学活性为原型活性的二分之一至五分之一。所有活性代谢产物的药效共计占芦可替尼总体药效的 18%。根据体外研究结果，临床相应浓度水平的芦可替尼不会抑制 CYP1A2，CYP2B6，CYP2C8，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6 或者肝脏 CYP3A4，也不是 CYP1A2，CYP2B6 或者 CYP3A4 的强效诱导剂。体外数据表明，芦可替尼可能对肠内的 CYP3A4，P-gp 和 BCRP 有抑制作用。

芦可替尼主要通过代谢消除。芦可替尼平均清除半衰期大约是 3 小时。在成人健康受试者中，单次口服[¹⁴C]标记的芦可替尼后，主要通过代谢清除，在尿液中排泄的放射性为 74%，粪便中为 22%。原型药物占总排泄放射性的 1% 以下。

单次给药研究和多次给药研究均显示了剂量线性关系。

在健康受试者中，未见芦可替尼的药代动力学有性别和种族的明显差别。在一项在骨髓纤维化患者中进行的群体药代动力学评价中，口服清除率和患者年龄或种族间无明显相互关系，在女性中预测口服清除率为 17.7L/h，在男性中为 22.1L/h，个体间变异性为 39%。

日本完成的 I 期临床研究 INC424A1101 结果显示芦可替尼口服给药后，吸收迅速，给药后 0.5 小时达到峰浓度。当给药剂量为 10 至 100 mg 时，芦可替尼的暴露（C_max、AUC_last和 AUC_inf）随剂量成比例增加。芦可替尼的半衰期相对较短，为 2 至 3 小时，芦可替尼每 12 小时重复给药后，没有导致研究药物蓄积。

中国完成的 I 期临床研究 CINC424A2101 口服给药后，芦可替尼在 30 分钟内迅速达到暴露峰值。在研究的剂量范围内芦可替尼的药代动力学呈线性。INC424 半衰期很短，约为 2-4 小时，表明多次给药后不会出现显著蓄积。

这些结果表明，芦可替尼在中国健康志愿者中的 PK 与日本（研究 CINC424A1101）和西方健康志愿者（研究 INCB18424-131 和 INCB18424-132）相比没有明显的种族差异。

急性 GVHD 患者的清除率为 10.4L/h，慢性 GVHD 患者的清除率为 7.8L/h，受试者间变异为 49%。根据 GVHD 患者的群体药代动力学评价，口服清除率与性别、患者年龄或人种之间无明显关联。具有低体表面积（BSA）的 GVHD 患者暴露量增加。在 BSA 为 1m²、1.25m²和 1.5m²的受试者中，预测的平均暴露量（AUC）分别比典型成人（1.79m²）高 31%、22% 和 12%。

尚不清楚磷酸芦可替尼在小于 18 岁的 MF 儿科患者中的药代动力学。在急性或慢性 GVHD 青少年患者中观察到的药代动力学特征与整个患者人群相当（参见【临床试验】“儿科人群”）。尚未在 12 岁以下患有急性或慢性 GVHD 的儿科患者中对芦可替尼进行评价。

采用肾脏病膳食改良试验公式（MDRD）和尿肌酐两种方法判断肾脏功能。芦可替尼 25 mg 单次给药后，在不同程度肾功能损伤的受试者和肾功能正常的受试者的药物暴露相似。但芦可替尼代谢产物的血浆 AUC 值随肾功能损伤严重程度的增加有增加，尤其以严重肾功能损伤患者更为明显。尚不清楚代谢产物暴露增加是否会引起安全性问题。建议重度肾损害和终末期肾病患者调整药物剂量（参见【用法用量】）。仅在透析当天给药能够减少代谢产物暴露，但也将降低药效学作用，特别是在两次透析之间的作用。

患有不同程度肝功能损伤的患者，经芦可替尼 25 mg 单次给药后，与肝脏功能正常患者比较，轻度、中度和重度肝损伤患者芦可替尼的 AUC 平均值分别增加 87%，28% 和 65%。AUC 和根据 Child-Pugh 评分评价的肝损伤程度之间没有明确关系。与健康对照组相比，肝损伤患者的终末清除半衰期有所延长（2.8 小时与 4.1-5.0 小时）。建议对肝损伤的 MF 患者将药物剂量减少大约 50%（参见【用法用量】）。

对于与 GVHD 无关的肝功能损害的 GVHD 患者，芦可替尼的起始剂量应减少 50%。

在一项健康受试者的全面 QT 研究中，高达 200 mg 的超治疗单剂量芦可替尼不会造成 QT/QTc 延长，说明芦可替尼对心脏复极化没有影响。

在骨髓纤维化患者（原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症继发骨髓纤维化或者原发性血小板增多症继发骨髓纤维化）中进行了两项 3 期随机研究（研究 COMFORT-I 和研究 COMFORT-II）。在两项研究中，患者均有脾肿大，触诊脾肿大肋缘下至少 5 cm，并且根据国际工作组（IWG）共识标准，疾病风险等级为中危 2（2 个预后因素）或高危（3 个或 3 个以上预后因素）。

根据血小板计数决定本品的起始剂量。血小板计数在 100 × 10⁹/L 和 200 × 10⁹/L 间的患者，本品的起始剂量为 15 mg 每日 2 次，血小板计数>200 × 10⁹/L 的患者的本品起始剂量为 20 mg 每日 2 次。在 301 例患者中，有 111 例（36.9%）患者的基线血小板计数为 100 × 10⁹/L-200 × 10⁹/L，190 例（63.1%）患者的基线血小板计数>200 × 10⁹/L。在 COMFORT 研究中，根据耐受性和疗效进行个体化剂量调整，血小板计数在 100 至 ≤ 125 × 10⁹/L 间的患者最大剂量为 20 mg 每日 2 次，血小板计数在 75 至 ≤ 100 × 10⁹/L 间的患者最大剂量为 10 mg 每日 2 次，血小板计数在 50 至 ≤ 75 × 10⁹/L 间的患者最大剂量为 5 mg 每日 2 次。

研究 COMFORT-I 是一项在 309 名现有治疗难以控制或者不适合采用现有治疗的患者中进行的双盲、随机、安慰剂对照研究。患者中位年龄为 68 岁（范围 40 至 91 岁），其中 61% 患者大于 65 岁，54% 为男性，89% 为高加索人。50% 的患者有原发性骨髓纤维化，31% 有真性红细胞增多症继发骨髓纤维化，18% 有原发性血小板增多症继发骨髓纤维化。21% 的患者在纳入研究 8 周内输注了红细胞悬液。中位血红蛋白计数为 10.5 g/dL，中位血小板计数为 251 × 10⁹/L。患者触诊脾脏肋缘下长度的中位数为 16 cm，81% 的患者脾脏肋缘下长度为 10 cm 以上。经核磁共振影像（MRI）或计算机化断层扫描（CT）测量患者的脾脏中位体积为 2595 cm³（范围 478 cm³至 8881 cm³）。（正常上限约为 300 cm³）。

患者接受了本品或匹配安慰剂的治疗。主要疗效终点为在 24 周时经 MRI 或 CT 测量脾体积较基线缩小 ≥ 35% 的患者所占比例。

次要终点包括：脾体积缩小 ≥ 35% 的持续时间和根据改良继发骨髓纤维化症状评估表（MFSAF）v2.0 测量总症状评分从基线至 24 周降低 50% 以上的患者所占比例。

研究 COMFORT-II 是一项在 219 名患者中进行的开放性、随机研究。按 2：1 的比例将患者随机分配至接受本品治疗或现有最佳治疗。现有最佳治疗由研究者根据每名患者各自情况选择。在现有最佳治疗组中，47% 的患者接受羟基脲治疗，16% 的患者接受糖皮质激素。患者中位年龄为 66 岁（范围 35 至 85 岁），其中 52% 患者大于 65 岁，57% 为男性，81% 为高加索人。53% 的患者有原发性骨髓纤维化，31% 有真性红细胞增多症继发骨髓纤维化，16% 有原发性血小板增多症继发骨髓纤维化。21% 的患者在纳入研究前的 8 周内输注了红细胞悬液。中位血红蛋白计数为 10.4 g/dL，中位血小板计数为 236 × 10⁹/L。患者触诊脾脏肋缘下长度的中位数为 15 cm，70% 的患者脾脏肋缘下长度为 10 cm 以上。经 MRI 或 CT 测量患者的脾脏中位体积为 2381 cm³（范围 451 cm³至 7765 cm³）。

主要疗效终点为在 48 周时经 MRI 或 CT 测量脾脏体积较基线缩小 ≥ 35% 的患者所占比例。研究 COMFORT-II 的次要终点之一是在 24 周时经 MRI 或 CT 测量脾脏体积较基线缩小 ≥ 35% 的患者所占比例。

下文的表 10 展示了研究 COMFORT-I 和 COMFORT-II 中主要终点的疗效分析。在这两项研究中，与研究 COMFORT-I 的安慰剂组和研究 COMFORT-II 的现有最佳治疗组相比，本品治疗组脾脏体积较基线缩小达到 35% 或以上的患者所占比例显著更高。在本品治疗组中，触诊脾脏长度减少达到 50% 或以上的患者比例也与之相似。

图 1 显示了 24 周时每名患者脾脏体积较基线的改变百分数（本品：N = 139，安慰剂：N = 106）或 24 周前末次评估时没有完成 24 周随机治疗的患者脾脏体积较基线的改变百分数（本品：N = 16，安慰剂：N = 47）。1 名基线时脾脏体积缺失的患者（安慰剂组）没有包括在内。

在研究 COMFORT-I 中，骨髓纤维化症状为次要终点，采用改良继发骨髓纤维化症状评估表（MFSAF）v2.0 日记进行测量。改良的 MFSAF 是一种捕获骨髓纤维化核心症状（腹部不适、左肋下疼痛、盗汗、瘙痒、骨/肌肉痛和早饱）的日记。症状评分范围从 0 至 10，其中 0 代表“无”症状，10 代表“可以想象的最坏”症状。这些评分相加构成每天总评分，最高分为 60。

表 11 显示了研究 COMFORT-I 中从基线至 24 周总症状评分的评估，包括至少减低 50%（即症状改善）的患者所占比例。基线时，本品治疗组的平均总症状评分为 18.0 分，安慰剂组为 16.5 分。本品治疗组中总症状评分减低 50% 或以上患者所占比例高于安慰剂组，出现应答的中位时间不到 4 周。

图 2 显示了 24 周时（本品：N = 129，安慰剂：N = 103）或对未完成 24 周随机治疗患者在 24 周之前末次随机治疗评估时（本品：N = 16，安慰剂：N = 42）每名患者的总症状评分较基线时的变化百分数。结果排除了基线时总症状评分为 0 的 5 例患者、8 例基线结果丢失的患者和 6 例基线后数据不充分的患者。

图 3 显示了构成总症状评分各项症状均至少有 50% 改善的患者所占比例，结果显示所有 6 项症状共同造成本品治疗组中总症状评分应答率更高。

总生存期是研究 COMFORT-I 和研究 COMFORT-II 的次要终点。在这两项研究中，对照组患者均有资格进行交叉治疗，从研究开始到进行交叉的中位时间为 9 个月（研究 COMFORT-I）和 17 个月（研究 COMFORT-II）。

图 4 和图 5 显示了在所有剩余研究患者完成 144 周研究后所进行的前瞻性计划分析的总生存期 Kaplan-Meier 曲线。

亚洲人群 II 期临床研究 CINC424A2202 是一项多国家/地区、单臂、开放性 II 期研究，评估了应用芦可替尼治疗 MF 的情况。该研究在中国大陆、日本、韩国和中国台湾进行，共纳入了 120 名 PMF、PPV-MF 和 PET-MF 患者接受芦可替尼治疗观察，在中国大陆共纳入了 63 名患者。该试验设计的主要研究终点为治疗 24 周时脾脏体积缩小 ≥ 35% 的患者比例，同时设计了评估安全性和耐受性、症状改善、疗效持续时间的次要终点。该试验设计的主要入选标准包括：18 岁或以上男性/女性，MF 诊断（PMF、PPV-MF 或 PET-MF），属于 IWG-MRT 的高危组或中危-2 组，肋缘下触诊脾脏长度 ≥ 5 cm，未经 JAK 抑制剂治疗，外周循环原始细胞计数<10%。

研究达到了主要终点，有 31.7% 的患者第 24 周脾脏体积较基线缩小 ≥ 35%，有 38.3% 的患者在研究中某一时间点出现过脾脏体积较基线缩小 ≥ 35%，观察到的首次出现脾脏体积缩小 ≥ 35% 的中位时间为 12.43 周，与第一次 MRI 评估时间一致。大多数患者（95%）在研究中某一时间出现过脾脏体积缩小。

在进行了评估的患者中大约半数（49%）第 24 周总症状评分较基线改善 ≥ 50%；每个 MFSAF 评估的症状均有改善。EORTCQLQ-C30 的改变观察到改善的趋势。

在中国人群亚组分析中，芦可替尼治疗可以使中国 MF 患者的脾脏体积在第 24 周出现具有临床意义的缩小，也观察到采用 MFSAFv2.0 评估的全身症状有明显改善。在第 24 周，一共有 27% 的中国患者的脾脏体积缩小程度达 ≥ 35%，在研究的同一时间，几乎所有中国患者（94.7%）的脾脏体积均有所缩小。在第 24 周，总症状评分相对基线变化的中位百分比为−54.55%，总症状评分相对基线改善达到 ≥ 50% 的中国患者达 52.9%。此亚组分析结果与总体人群结果相似。

在 1 年期随访分析时，总人群 69.2% 的患者仍在继续接受治疗（中国人群亚组 74.6%）。有 44.2% 的患者在研究中某一时间点出现过脾脏体积较基线缩小 ≥ 35%。治疗继续对患者脾肿大产生持久的改善，在 48 周后仍有效的可能性为 0.88。长期观察也进一步证实芦可替尼治疗对影响生活质量的全身症状的改善。此外，在第 48 周还在 16.7% 的患者中观察到了骨髓纤维化的改善，包括 1 例患者纤维化完全缓解。种族分析证实中国人群亚组的疗效与总人群一致，其中脾脏最佳有效率 46.0%。

急性移植物抗宿主病

在一项 II 期（REACH1）和一项 III 期（REACH2）临床试验中研究了本品用于急性 GVHD 的疗效。

REACH1 研究

REACH1 研究是一项芦可替尼用于治疗在异基因造血干细胞移植后出现激素难治性 II 度至 IV 度急性 GVHD（西奈山急性 GVHD 国际联盟[MAGIC]标准）患者的开放性、单臂、多中心研究。芦可替尼以 5 mg 剂量每日 2 次给药，如未出现毒性反应，可在 3 天后将剂量增加至 10 mg 每日 2 次。

有 49 名激素难治性急性 GVHD 患者。这些患者的中位年龄为 57 岁（范围：18-72 岁），47% 为男性，92% 为高加索人，14% 为西班牙裔。基线时，27% 的急性 GVHD 为 II 度，55% 为 III 度，18% 为 IV 度；84% 有内脏 GVHD；MAGIC 生物标志物评分的中位数为 0.47（范围：0.10-0.92）；ST2 水平的中位数为 334mcg/L（范围：55-1286mcg/L）。基线时既往糖皮质激素暴露的中位持续时间为 15 天（范围：3-106 天）。

芦可替尼的疗效是基于 28 天总缓解率（ORR）（完全缓解、非常好的部分缓解或部分缓解，按照国际血液和骨髓移植研究中心[CIBMTR]标准判定）和缓解持续时间判定的。ORR 结果请见表 12；II 度 GVHD 的 28 天 ORR 为 100%，III 度 GVHD 为 40.7%，IV 度 GVHD 为 44.4%。

缓解的中位持续时间为 16 天（95%CI9，83），其中缓解持续时间计算为从 28 天缓解至疾病进展、因急性 GVHD 而采取新的补救治疗或因任何原因而死亡之间的时间，疾病进展定义为与上一次缓解评估时相比，任何器官的分级恶化了一个级别，且其他器官无改善。而且，对于 28 天显效者，从 28 天缓解至死亡或因急性 GVHD 而需要采取新治疗（给予另外的补救治疗或加大激素剂量）的中位时间为 173 天（95%CI66，NE）。

REACH2 研究

REACH2 研究是一项随机 III 期、开放性、多中心研究，在 12 岁及以上在异基因造血干细胞移植（alloSCT）后出现急性 GVHD 且对糖皮质激素和/或其他全身疗法反应不佳的患者中研究了芦可替尼的疗效。本品起始剂量为 10 mg 每日 2 次。

在 REACH2 中，309 名 II 至 IV 度糖皮质激素难治性急性 GVHD 患者被 1：1 随机分配到芦可替尼或 BAT。患者在随机分组时按急性 GVHD 的严重程度进行分层。当患者在至少 3 天后出现疾病进展，7 天后未达到缓解或糖皮质激素减量失败时，确定为糖皮质激素难治性。

研究者根据每个患者的具体情况选择 BAT，包括抗胸腺细胞球蛋白（ATG）、体外光化学治疗（ECP）、间充质干细胞（MSC）、低剂量甲氨蝶呤（MTX）、吗替麦考酚酯（MMF）、mTOR 抑制剂（依维莫司或西罗莫司）、依那西普或英夫利西单抗。

除芦可替尼或 BAT 外，患者还可以接受标准的异基因干细胞移植支持治疗，包括抗感染药物和输血支持。根据机构指南，在继续使用糖皮质激素和/或钙调神经蛋白抑制剂（CNI）的基础（如环孢素或他克莫司和/或外用或吸入性糖皮质激素治疗）上加用芦可替尼。

对于急性 GVHD，除糖皮质激素和 CNI 外，既往接受过一次全身治疗的患者符合入组研究的条件。除了糖皮质激素和 CNI 外，既往用于急性 GVHD 的全身药品仅在用于急性 GVHD 预防治疗（即在急性 GVHD 诊断之前开始使用）时才允许继续使用。

接受 BAT 治疗的患者如果符合以下标准，可在 28 天后交叉至芦可替尼治疗：

•第 28 天未达到主要终点缓解定义（完全缓解[CR]或部分缓解[PR]）；或

•此后失去疗效，符合疾病进展、混合缓解或无缓解的标准，需要对急性 GVHD 进行新的额外全身免疫抑制治疗，且

•没有慢性 GVHD 的体征/症状。

对于治疗有反应的患者，允许在第 56 天访视后逐渐减量芦可替尼。

两个治疗组之间的基线人口统计学和疾病特征是平衡的。中位年龄为 54 岁（范围为 12-73 岁）。该研究包括 2.9% 的青少年患者、59.2% 的男性患者和 68.9% 的白人患者。大多数入组患者有恶性基础疾病。

芦可替尼组和 BAT 组中急性 GVHD 的严重程度分别为 II 度（34% 和 34%）、III 度（46% 和 47%）和 IV 度（20% 和 19%）。

在芦可替尼组和 BAT 组中，患者对糖皮质激素反应不佳的原因为 i）糖皮质激素治疗 7 天后未能达到缓解（分别为 46.8% 和 40.6%），ii）糖皮质激素减量失败（分别为 30.5% 和 31.6%）或 iii）治疗 3 天后出现疾病进展（分别为 22.7% 和 27.7%）。

在所有患者中，急性 GVHD 最常见的受累器官为皮肤（54.0%）和下消化道（68.3%）。与 BAT 组（皮肤：47.7%，肝脏：16.1%）相比，芦可替尼组有更多患者的急性 GVHD 累及皮肤（60.4%）和肝脏（23.4%）。

既往最常用的全身急性 GVHD 疗法为糖皮质激素 + CNI（芦可替尼组 49.4%，BAT 组 49.0%）。

主要终点为第 28 天的总缓解率（ORR），定义为每组中达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）患者的比例，根据 Harrisetal（2016）的标准进行的研究者评估，无需对早期疾病进展、混合缓解或无缓解进行额外的全身治疗。

关键次要终点是在第 28 天达到 CR 或 PR 并在第 56 天保持 CR 或 PR 的患者比例。

REACH2 达到了其主要目的。治疗第 28 天时芦可替尼组的 ORR（62.3%）高于 BAT 组（39.4%）。治疗组间具有统计学意义的差异（分层的 Cochrane-Mantel-Haenszel 检验 p<0.0001（双侧），OR：2.64；95%CI：1.65，4.22）。

芦可替尼组完全缓解者的比例（34.4%）也高于 BAT 组（19.4%）。

芦可替尼组 II 度 GVHD 的第 28 天 ORR 为 76%，III 度 GVHD 为 56%，IV 度 GVHD 为 53%，BAT 组 II 度 GVHD 为 51%，III 度 GVHD 为 38%，IV 度 GVHD 为 23%。

在芦可替尼组和 BAT 组第 28 天无缓解的患者中，分别有 2.6% 和 8.4% 的患者出现疾病进展。

总体结果参见表 13。

根据主要数据分析，该研究达到了关键的次要终点（数据截止日期：2019 年 07 月 25 日）。芦可替尼组第 56 天的持久 ORR 为 39.6%（95%CI：31.8，47.8），BAT 组为 21.9%（95%CI：15.7，29.3）。两个治疗组间具有统计学意义的差异（OR：2.38；95%CI：1.43，3.94；p = 0.0007）。芦可替尼组达到 CR 的患者比例为 26.6%，BAT 组为 16.1%。总体而言，最初随机分配至 BAT 组的 49 名患者（31.6%）交叉至芦可替尼组。

在 GVHD 儿科患者（12 岁及以上）中，本品安全性和疗效得到了来自随机 III 期研究 REACH2 的证据支持（参见【儿童用药】有关儿科用药信息）。在 REACH2 中，芦可替尼组 4/5 急性 GVHD 青少年患者（3 例 CR，1 例 PR）和 BAT 组 3/4 青少年患者（3 例 CR）在第 28 天观察到缓解。

REACH3 研究是一项随机 III 期、开放性、多中心研究，在 12 岁及以上在异基因造血干细胞移植（alloSCT）后出现慢性 GVHD 且对糖皮质激素和/或其他全身疗法反应不佳的患者中研究了芦可替尼的疗效。本品起始剂量为 10 mg 每日 2 次。

在 REACH3 中，329 名中度或重度糖皮质激素难治性慢性 GVHD 患者被 1：1 随机分配到芦可替尼或 BAT。患者在随机分组时按慢性 GVHD 的严重程度进行分层。当患者在 7 天后无缓解或出现疾病进展，或疾病持续 4 周或 2 次糖皮质激素减量失败时，确定为糖皮质激素难治性。

研究者根据每个患者的具体情况选择 BAT，包括体外光化学疗法（ECP）、低剂量甲氨蝶呤（MTX）、吗替麦考酚酯（MMF）、mTOR 抑制剂（依维莫司或西罗莫司）、英夫利西单抗、利妥昔单抗、喷司他丁、伊马替尼或伊布替尼。

除芦可替尼或 BAT 外，患者还可以接受标准的异基因干细胞移植支持治疗，包括抗感染药物和输血支持。根据机构指南，允许继续使用糖皮质激素和 CNI，如环孢素或他克莫司以及外用或吸入性糖皮质激素治疗。

对于慢性 GVHD，除糖皮质激素和/或 CNI 外，既往接受过一种全身治疗的患者符合入组研究的条件。除了糖皮质激素和 CNI 外，既往用于慢性 GVHD 的全身药品仅在用于慢性 GVHD 预防治疗（即在慢性 GVHD 诊断之前开始使用）时才允许继续使用。

接受 BAT 治疗的患者可在第 7 周期第 1 天及之后由于疾病进展、混合缓解或无变化缓解、BAT 毒性或慢性 GVHD 复发而交叉至芦可替尼治疗。

研究未纳入在糖皮质激素和其他全身治疗未减量的情况下从活动性 aGVHD 转变为 cGVHD 的患者、供者淋巴细胞输注（DLI）后出现急性或慢性 GVHD 的患者以及对于激素治疗不耐受的患者，因此以上三种人群的疗效尚不清楚。

在第 7 周期第 1 天访视后，可逐渐减量芦可替尼。

两个治疗组之间的基线人口统计学和疾病特征是平衡的。中位年龄为 49 岁（范围为 12-76 岁）。该研究包括 3.6% 的青少年患者、61.1% 的男性患者和 75.4% 的白人患者。大多数入组患者有恶性基础疾病。

两个治疗组之间在糖皮质激素难治性慢性 GvHD 诊断时的严重程度是平衡的，在芦可替尼组和 BAT 组中分别有 41% 和 45% 为中度，59% 和 55% 为重度。

在芦可替尼组和 BAT 组中，患者对糖皮质激素反应不佳的特点是：i）以 1 mg/kg/天的泼尼松等量的糖皮质激素治疗至少 7 天后无缓解或出现疾病进展（分别为 37.6% 和 44.5%），ii）以 0.5 mg/kg/天给药 4 周后疾病持续存在（35.2% 和 25.6%），或 iii）糖皮质激素依赖性（分别为 27.3% 和 29.9%）。

在所有患者中，芦可替尼组有 73% 和 45% 的患者有皮肤和肺部受累，而 BAT 组为 69% 和 41%。

既往最常用的全身慢性 GVHD 疗法为糖皮质激素单独使用（芦可替尼组 43%，BAT 组 49%）和糖皮质激素 + CNI（芦可替尼组 41%，BAT 组 42%）。

主要终点为第 7 周期第 1 天的 ORR，定义为每组中达到 CR 或 PR 的患者比例，根据美国国立卫生研究院（NIH）标准的研究者评估，且未因早期疾病进展、混合缓解或无缓解进行额外的全身治疗。

一个关键的次要终点是无失败生存期（FFS），这是一个至事件终点的复合时间，包括以下最早发生的事件：i）基础疾病复发或因基础疾病死亡，ii）非复发死亡，或 iii）增加或开始另一种慢性 GVHD 全身治疗。

REACH3 达到了其主要目的。在主要分析时（数据截止日期：2020 年 05 月 08 日），芦可替尼组第 24 周的 ORR（49.7%）高于 BAT 组（25.6%）。治疗组间具有统计学意义的差异（分层的 Cochrane-Mantel-Haenszel 检验 p<0.0001（双侧），OR：2.99；95%CI：1.86，4.80）。结果参见表 14。

在芦可替尼组和 BAT 组第 7 周期第 1 天无缓解的患者中，分别有 2.4% 和 12.8% 的患者出现疾病进展。

关键次要终点 FFS 显示，与 BAT 相比，芦可替尼的风险降低了 63%，具有统计学意义（HR：0.370；95%CI：0.268，0.510，p<0.0001）。在 6 个月时，大多数 FFS 事件是“增加或开始另一种慢性 GVHD 全身治疗”（芦可替尼组和 BAT 组中该事件的概率分别为 13.4% 和 48.5%）。在芦可替尼组和 BAT 组中，“基础疾病复发”和非复发死亡（NRM）的结果分别为 2.46% 和 2.57% 以及 9.19% 和 4.46%。当仅关注 NRM 时，未观察到治疗组之间累积发病率的差异。

在慢性 GVHD 儿科患者（12 岁及以上）中，本品安全性和疗效得到了来自随机 III 期研究 REACH3 的证据支持（参见【儿童用药】有关儿科用药信息）。在 REACH3 中，芦可替尼组 3/4 慢性 GVHD 青少年患者（均达到 PR）以及 BAT 组 2/8 青少年患者（均达到 PR）在第 7 周期第 1 天观察到缓解。

遗传毒性：

芦可替尼 Ames 试验、体外人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

生育力与早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠于交配前和交配期间给药，雌性大鼠于交配前、交配期间至着床（妊娠第 7 天）给药，芦可替尼在 15、30、60 mg/kg/天剂量下对雄性和雌性大鼠的生育力和生殖功能未见明显影响，但在雌性大鼠中 30 mg/kg 及以上剂量可导致着床后丢失增加，30 mg/kg/天剂量下的暴露量（AUC）约相当于人最大推荐剂量（MRHD）（25 mg，每天给药 2 次）下人体暴露量的 34%。

胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠或妊娠兔于器官发生期经口给予芦可替尼，大鼠剂量为 15、30、60 mg/kg/天，兔剂量为 10、30、60 mg/kg/天，未见致畸作用，但是出现胚胎-胎仔发育毒性。大鼠试验中，高剂量 60 mg/kg/天具有母体毒性，且胎仔体重降低了约 9%，该剂量下的暴露量（AUC）约相当于人在 MRHD 下暴露量的 2 倍。兔试验中，高剂量 60 mg/kg/天具有母体毒性，且胎仔体重降低了约 8%，晚期胚胎吸收增加，该剂量下的暴露量（AUC）约相当于人在 MRHD 下暴露量的 7%。

大鼠围产期发育毒性试验中，大鼠从胚胎着床至哺乳期经口给予芦可替尼剂量达 30 mg/kg/天，子代的生育指数、母体和胚胎的存活、生长和发育参数未见与药物相关的不良影响，该剂量下的暴露量（AUC）是人在 MRHD 下暴露量的 34%。

哺乳期大鼠在产后第 10 天单次给予[14C]-芦可替尼（30 mg/kg），收集 24 小时的血液和乳汁样本，乳汁中的总放射性 AUC 约为母体血浆 AUC 的 13 倍。追加分析显示乳汁中存在芦可替尼和若干个代谢产物，其水平均高于母体血浆中的水平。

致癌性：

芦可替尼在 Tg.rasH2 转基因小鼠 6 个月致癌性试验及大鼠 2 年致癌性试验中均未见致癌性。

幼龄动物毒性

芦可替尼给药可影响幼龄大鼠的生长和骨骼指标。当从出生后第 7 天（相当于人类新生儿）开始给药，给药剂量为 1.5-75 mg/kg/天，剂量 ≥ 30 mg/kg/天可导致骨折，剂量 ≥ 5 mg/kg/天对体重和其他骨骼参数（如骨矿物质含量、外周计算机断层扫描和 X-射线分析）产生影响。当从出生后第 21 天（相当于人类 2-3 岁）开始给药，剂量为 5-60 mg/kg/天，剂量 ≥ 15 mg/kg/天时可见对体重和骨骼的影响，其中 60 mg/kg/天时被认为是不良影响。所有年龄组雄性比雌性动物受到的影响更严重，且出生后较早时间开始给药受到的影响通常更严重。这些发现在暴露量相当于人在 MRHD 下暴露量的至少 27% 时观察到。