酒石酸托特罗定缓释胶囊（得妥）

2 mg；4 mg

本品禁用于尿潴留、胃潴留、未得到控制的窄角型青光眼、重症肌无力、严重溃疡性结 肠炎、中毒性巨结肠患者 。也禁用于已知对本品任何成份或富马酸非索罗定缓释片（类似于本品，被代谢为 5-羟甲基托特罗定）过敏者（参见【注意事项】）。

托特罗定是一种竞争性的毒蕈碱型胆碱受体拮抗剂，膀胱收缩和唾液分泌均由胆碱能毒 蕈碱受体介导。 托特罗定口服后经肝脏代谢，形成主要药理活性代谢物 5-羟甲基托特罗定（5-HMT）， 5-HMT 与托特罗定具有相似的抗毒蕈碱活性，可发挥重要的治疗作用。托特罗定和 5-HMT 对毒蕈碱受体均表现出高特异性，两者对其他神经递质受体和其他潜在的细胞靶点（例如钙通道）的活性或亲和力可以忽略不计。

本制剂的药代动力学特性：相比速释片，托特罗定缓释胶囊中的托特罗定吸收较慢。因此，在服用胶囊制剂后 4 小时（2-6 小时）可观察到最大血药浓度。托特罗定胶囊在强代谢者体内的表观半衰期约为 6 小时，而在弱代谢者（缺乏 CYP2D6）约为 10 小时。胶囊制剂给药后 4 天内可达到稳态浓度。

吸收：托特罗定口服给药后，在肝内经 CYP2D6 催化的首过代谢，形成 5—羟甲基衍 生物，一种主要的药理学等效代谢产物。

托特罗定的绝对生物利用度在强代谢者（大多数患者）为 17%，弱代谢者（缺乏 CYP2D6） 为 65%。健康志愿者应用¹⁴C-托特罗定溶液进行的一项研究中，口服剂量为 5 mg，至少 77% 的放射标记剂量被吸收。托特罗定速释片用药后所测定的 C_max和浓度-时间曲线下面积（AUC）在 1-4 mg 的剂量范围内与用药剂量呈比例关系。根据未结合托特罗定及 5-HMT 血浆浓度之和（“有活性的部分”），托特罗定缓释剂 4 mg，每日 1 次用药的 AUC 与托特罗定速释片 4 mg（2 mg，每日 2 次）的 AUC 相当。托特罗定缓释剂的 C_max和 C_min水平分别约为托特罗定速释片的 75% 和 150%。托特罗定缓释剂的最大血浆浓度见于用药后 2-6 小时。

食物的影响：食物对托特罗定缓释剂的药代动力学没有影响。

分布：托特罗定与血浆蛋白高度结合，主要是与α1 酸性糖蛋白结合。在临床研究所达到的浓度范围内，未结合托特罗定的浓度平均为 3.7%±0.13%。5-HMT 与血浆蛋白的结合不多，未结合部分的浓度平均为 36%±4.0%。托特罗定及 5-HMT 的血液和血清浓度之比分别为 0.6 和 0.8，说明这些化合物没有广泛分布到红细胞中。托特罗定按 1.28 mg 剂量静脉内用药后，其分布容积为 113±26.7L。

代谢：托特罗定口服给药后经肝脏广泛代谢，主要代谢途径包括 5-甲基基团的氧化，这是由细胞色素 P4502D6 酶（CYP2D6）介导的，结果形成了有药理学活性的代谢产物，5-HMT。进一步代谢则形成 5-羧酸和 N-脱烷基 5-羧酸代谢产物，这两种代谢产物分别占尿中回收的代谢产物总量的 51%±14% 和 29%±6.3%。

代谢的变异性：部分（约 7%）个体（约 7% 高加索人和 2% 非洲裔美国人）是 CYP2D6 酶弱代谢者，这种酶负责将托特罗定转化为 5-HMT。发现在这些人（“弱代谢者”）中的代谢途径是通过细胞色素 P4503A4 酶（CYP3A4）脱烷基形成 N-脱烷基托特罗定，后者没有临床效果。该人群中其他的人则被称为“强代谢者”。药代动力学研究发现，弱代谢者中托特罗定的代谢速度比在强代谢者中的代谢速度慢，这就导致托特罗定的血浆浓度明显比较高，而 5-HMT 的浓度可忽略不计。

5-羟甲基代谢产物有药理活性，与托特罗定等效。由于托特罗定和其 5—羟甲基代谢产物的蛋白结合特性差异，使用相同剂量给药方案的情况下，弱代谢者中未结合托特罗定的暴露量（AUC）与有 CYP2D6 活性患者中的未结合托特罗定和及其 5—羟甲基代谢产物的联合暴露量相似。其安全性、耐受性和临床反应相似，而与表型无关。

排泄：健康志愿者口服 5 mg¹⁴C-托特罗定溶液后，7 日内尿中回收了 77% 的放射性标志物，粪便中回收了 17% 的放射性标志物。所回收的完整托特罗定不到给药剂量的 1%（在弱代谢者中<2.5%），所回收的放射标志物中，5%-14%（弱代谢者中<1%）为 5-HMT。

尿液中回收的羧基化代谢产物和相应的脱烃化代谢产物分别占 51% 和 29%。

在治疗剂量范围内，药代动力学呈线性。

表 4 中总结了强代谢者（EM）和弱代谢者（PM）中托特罗定缓释剂及 5-HMT 药代动力学参数的平均值（±标准差）。这些数据是在 17 名健康男性志愿者（13 名 EM，4 名 PM）中，用托特罗定缓释剂单剂量和每日 1 次多剂量给药后所获得的。

强效 CYP2D6 酶抑制剂：氟西汀是选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂，也是 CYP2D6 酶活性的强效抑制剂。有研究评价了氟西汀对托特罗定速释片及其代谢产物的药代动力学影响，结果发现在强代谢者中，氟西汀显著抑制托特罗定速释片的代谢，使托特罗定的 AUC 值升高 4.8 倍。5-羟甲基托特罗定（5-HMT，托特罗定的药理活性代谢产物）的 C_max降低 52%，AUC 值降低 20%。因此在托特罗定速释片的强代谢者中，氟西汀改变了托特罗定的药代动力学，致使其类似于在弱代谢者中的药代动力学表现。药物相互作用期间，游离的托特罗定及 5-HMT 的血浆浓度之和仅升高 25%。托特罗定与氟西汀合用时无需调整剂量。

强效 CYP3A4 酶抑制剂：在 8 名健康志愿者中研究了酮康唑 200 mg 每日一次对托特罗定速释片药代动力学的影响，这些志愿者都是 CYP2D6 弱代谢者。服用酮康唑时，托特罗定的平均 C_max和 AUC 分别升高 2 倍和 2.5 倍。根据这些结果，其他强效 CYP3A4 酶抑制剂也可能导致托特罗定血浆浓度的升高。

对于使用酮康唑或其他强效 CYP3A4 酶抑制剂（如伊曲康唑、咪康唑、克拉霉素、利托那韦）的患者，本品的推荐剂量为每日 2 mg（参见【用法用量】）。

华法林：在健康志愿者中，托特罗定速释片 4 mg（2 mg，每日二次）用药 7 日，第 4 日合用单剂量华法林 25 mg，对凝血酶原时间、因子 VII 抑制作用以及华法林的药代动力学均无影响。

口服避孕药：在健康女性志愿者中进行了为期 2 个月的监测炔雌醇和左炔诺孕酮的研究，结果显示托特罗定速释片 4 mg（2 mg，每日二次）对口服避孕药（炔雌醇 30µg/左炔诺孕酮 150µg）的药代动力学没有影响。

利尿剂：托特罗定速释片（最大剂量 8 mg：4 mg 每日二次。用药最长达 12 周）与利尿剂（如吲达帕胺、氢氯噻嗪、氨苯蝶啶、苄氟噻嗪、氯噻嗪、甲基氯噻嗪或呋塞米）合用时，对心电图（ECG）没有任何不良影响。

经细胞色素 P450 同工酶代谢的其他药物：托特罗定速释片与经主要 CYP 酶类代谢的其他药物合用，不引起有临床意义的药物相互作用。体内药物相互作用资料显示，托特罗定速释片不引起有临床意义的对 CYP1A2，2D6，2C9，2C19 或 3A4 酶的抑制作用。证据是其对标志性药物咖啡因、异喹胍、S-华法林及奥美拉唑无明显影响。体外资料表明，托特罗定速释片在高浓度时是 CYP2D6 的竞争性抑制剂（Ki 1.05µM），而托特罗定速释片及 5-HMT 对其他 CYP 同工酶没有明显的抑制作用。

肾功能损害：肾功能损害可显著改变托特罗定速释片及其代谢产物在体内的分布。在肌酐清除率为 10-30 mL/min 的患者中开展了一项研究，发现托特罗定及 5-HMT 水平在肾功能损害患者中比健康志愿者高约 2-3 倍。托特罗定其他代谢产物（如，托特罗定酸，N-脱烷基托特罗定酸，N¬脱烷基托特罗定和 N-脱烷基羟基托特罗定）的暴露水平在肾功能损害患者中明显高于（10-30 倍）健康志愿者。尚不明确这些代谢产物暴露增加的临床相关性。在重度肾功能损害患者（CCr：10-30 mL/min），本品的推荐剂量为 2 mg，每日一次。尚未对 CCr<10 mL/min 的患者进行研究，因此不推荐本品用于该人群（参见【用量用法】和【注意事项】）。尚未在轻至中度肾功能损害患者（CCr：30-80 mL/min）中对本品进行研究。

肝功能损害：肝功能损害可显著改变托特罗定速释片在体内的分布。在肝硬化患者中对托特罗定速释片进行了一项研究，发现托特罗定速释片在肝硬化患者（Child-Pugh 分级 A 或 B）中的消除半衰期（平均 7.8 小时）比在健康的年轻和老年志愿者中的半衰期（平均 2-4 小时）长。肝硬化患者口服托特罗定速释片后的清除率（1.0±1.7L/h/kg）明显低于健康志愿者（5.7±3.8L/h/kg）。对于轻度至中度肝功能损害（Child-Pugh 分级 A 或 B）的患者，本品的推荐剂量为 2 mg，每日一次。不建议本品用于重度肝功能损害患者（Child-Pugh 分级 C） （参见【用量用法】和【注意事项】）。

一项 II 期的量效关系研究在 29 例患者中对本品 2 mg 进行了评价。在一项为期 12 周的随机、双盲、安慰剂对照、多中心 III 期研究中，评价了本品 4 mg 治疗伴有急迫性尿失禁和尿频症状的膀胱过度活动症（Overactive bladder）的情况。共 507 例患者接受本品 4 mg 每日 1 次，晨服；508 例患者接受安慰剂。

绝大多数患者是高加索人（95%）和女性（81%），平均年龄为 61 岁（范围 20-93 岁）。该研究中，642 例患者（42%）的年龄为 65-93 岁。研究包括了已知用托特罗定速释片和其他抗胆碱能药物有效的患者，但是 47% 的患者以前从未因膀胱过度活动症而接受药物治疗。进入研究时，97% 的患者每周有至少 5 次急迫性尿失禁，91% 的患者每日排尿 ≥ 8 次。

主要疗效终点是从基线到第 12 周时，每周平均尿失禁次数的变化。次要疗效终点包括从基线到第 12 周时，每日平均排尿次数的变化，以及平均排尿量的变化。

从基线到第 12 周，与安慰剂组比，托特罗定缓释胶囊治疗组患者每周尿失禁次数显著降低，并且平均每日排尿次数减少，平均每次排尿量增加。

安慰剂组和托特罗定缓释胶囊治疗组每周尿失禁次数、 排尿次数和排尿量相比较基线的平均变化见表 2。

治疗 12 周后，托特罗定缓释胶囊治疗组和安慰剂组各有 23.8%（121/507）和 15.7%（80/508） 的患者报告感觉没有或仅有极轻微的膀胱问题。

基于来自 600 多名受试患者的心电图 （包括老年人和合并有心血管疾病的患者），进行了托特罗定对 QT 间期临床作用的研究。QT 间期的变化在安慰剂组和治疗组间没有显著差异。

在 18-55 岁的健康男性 （n = 25） 和女性 （n = 23） 志愿者中， 进行了一项 4 相交叉的双盲、安慰剂和活性药物 （莫西沙星 400 mg， 每日一次） 对照的研究， 评价了托特罗定速释片 2 mg，每日二次和 4 mg， 每日二次用药后， 对 QT 间期的影响。研究受试者 （CYP2D6 强代谢者 （EM）和弱代谢者（PM）的人数大致相等）完成了先后的 4 日给药期，分别是莫西沙星 400 mg，每日一次，托特罗定 2 mg，每日二次，托特罗定 4 mg，每日二次和安慰剂。选择 4 mg，每日二次的托特罗定速释片（最高推荐剂量的 2 倍）是因为：该剂量用药后的托特罗定暴露量类似于 CYP2D6 弱代谢的患者同时使用托特罗定 2 mg 每日二次和强效 CYP3A4 酶抑制剂时所观察到的暴露量（参见【 药物相互作用】 ） 。监测了用药后 12 个小时期间（包括托特罗定达到血浆峰浓度时［T_max ］，以及达到稳态时［用药第 4 天］）的 QT 间期。不考虑受试者的代谢情况，托特罗定两种剂量治疗组中没有受试者 QTcF （Fridericia 法校正的 QT 间期）绝对值超过 500msec，或 QTcF 较基线的变化超过 60msec （均为需特别关注的阈值） 。托特罗定 4 mg 每日二次剂量对应的浓度峰值 (Cmax) 是托特罗定缓释胶囊最高治疗剂量的三倍。

表 3 总结了从基线到稳态期间在 T_max时（托特罗定 1 小时，莫西沙星 2 小时） ，托特罗定和莫西沙星与安慰剂比较，对校正 QT 间期（QTc）的影响。用 Fridericia 法（QTcF）和人群特异性（QTcP）方法校正 QT 间期得到心率。尚未证实哪种 QT 校正方法更有效。QT 间期通过人工和机器测量，两种测量方法得到的数据都列于下表。托特罗定浓度峰值（1 小时）下的 Fridericia 法校正结果显示，QTc 间期平均延长 5.0 msec（托特罗定 2 mg 每日二次）和 11.8msec（托特罗定 4 mg 每日二次） ，以及 19.3msec（作为活性内部对照的莫西沙星 400 mg） 。

该研究中托特罗定 4 mg/日剂量时心率平均增加 2.0 次/分钟；托特罗定 8 mg/日剂量时，心率平均增加 6.3 次/分钟。使用莫西沙星时的心率改变是 0.5 次/分钟。

QT 间期机器和人工测量读数之间存在差异，其原因不明。

托特罗定速释片在 8 mg/日 （治疗剂量的 2 倍） 剂量时对 QT 的影响比 4 mg/日剂量时大。与莫西沙星治疗剂量用药 4 日后相比， 托特罗定 8 mg/日的影响更小， 但是可信区间有重叠。

研究发现托特罗定对 QT 间期的影响与托特罗定的血浆浓度有关。在该研究中，托特罗定用药后，CYP2D6 酶弱代谢者 QTc 间期延长的幅度高于 CYP2D6 酶强代谢者。

此研究设计的目的不是要在药物之间或者不同剂量之间进行直接的统计学比较。 托特罗定速释片或缓释胶囊全球上市后经验中未发现其与尖端扭转型心律失常 （Torsade dePointes）有关联。 （参见 【注意事项】） 。

托特罗定及其人体活性代谢产物，延长犬的浦肯野纤维动作电位时程（90 复极化，药物治疗水平的 14-75 倍） ，并阻断克隆的 hERG 基因（human ether-a-go-go–related gene）通道中的钾电流（药物治疗水平的 0.5-26.1 倍） 。托特罗定及其人体代谢产物（药物治疗水平的 3.1-61.0 倍）作用于犬可见 QT 间期延长。这些发现的临床相关性尚不清楚。

托特罗定 Ames 试验、小鼠淋巴瘤 L5178Y 细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性。

雌性小鼠在交配前 2 周和妊娠期间给予托特罗定 20 mg/kg/天（约为以临床暴露量的 9-12 倍），未见对生殖能力或生育力的影响。雄性小鼠给药剂量为 30 mg/kg/天，未见对生育力的明显影响。 妊娠小鼠在器官形成期经口给予托特罗定 20 mg/kg/天（基于托特罗定及其 5-HMT 代谢物的 AUC，约为临床暴露量的 9-12 倍），未见胎仔异常或畸形。妊娠小鼠在 30-40 mg/kg/天剂量下（约为临床暴露量的 14-18 倍），可见胎仔重量减轻和胚胎致死，胎仔异常（腭裂、趾畸形、腹腔内出血以及多种骨骼异常，主要是骨化减少）的发生率增加。妊娠兔皮下注射 给予托特罗定 0.8 mg/kg/天（约为临床暴露量的 0.3-2.5 倍），未见胚胎毒性或畸形。

妊娠小鼠给予放射性标记的托特罗定，乳汁与血浆占比在 0.0 至 0.7 之间。

在最大耐受剂量：小鼠 30 mg/kg/天、雌性大鼠 20 mg/kg/天和雄性大鼠 30 mg/kg/天，暴露量分别约为酒石酸托特罗定缓释胶囊药理学活性成分临床暴露量的 6-9 倍、7 倍和 11 倍（基于托特罗定及其 5-HMT 代谢物的 AUC）。未见小鼠或大鼠肿瘤发生率增加。

托特罗定及其人体活性代谢产物可延长犬心脏浦氏纤维动作电位持续时间（90% 复极化），为治疗水平的 14-75 倍；阻断 hERGK + 电流，为治疗水平的 0.5-26.1 倍；延长 QT 间期，为治疗水平的 3.1-61.0 倍。上述发现的临床相关性尚不清楚。