格列美脲片（山东新华）

本品不能用于以下情况：

● 对格列美脲、其他磺脲类、其他磺胺类或本品中任何成份过敏者。

● 妊娠期妇女。

● 哺乳期妇女。

● 1 型糖尿病、糖尿病昏迷，酮症酸中毒患者

还未积累关于重度肝功能损伤患者和透析患者使用格列美片的经验，对于重度肝功能损伤患者应改用胰岛素，更重要的是达到最佳代谢控制。

对于健康人和 2 型糖尿病患者，格列美脲均能降低血糖浓度，主要通过刺激胰岛β细胞释放胰岛素发挥作用。这一作用主要基于增加胰岛β细胞对生理浓度葡萄糖的反应性。当达到等量的血糖减少时，与格列本脲相比，给予动物和健康志愿者低剂量格列美脲所导致的胰岛素释放量更小。这个事实提示格列美脲也有明显的胰腺以外（胰岛素增敏和拟胰岛素）的作用。

另外，与其他磺脲类药物相比，格列美脲对心血管系统的影响更小。它能够减少血小板聚集（动物和体外数据），并导致动脉粥样硬化斑块形成明显减少 （动物数据）。

胰岛素释放：

与其他所有磺脲类药物一样，格列美脲通过与胰岛β细胞膜 ATP 依赖性钾通道的相互作用而调节胰岛素的分泌。与其他磺脲类药物不同，格列美脲与β细胞膜中的一种 65kDa 蛋白特异性结合。格列美脲与其结合蛋白的这种相互作用决定了 ATP 依赖性钾通道开放或关闭的可能性。

格列美脲关闭钾通道，诱发β细胞去极化，同时开放电压敏感钙通道，导致钙离子向细胞内流人，最终，细胞内钙浓度增加，通过胞吐作用刺激胰岛素的释放。

与格列本脲相比，格列美脲与其结合蛋白的结合和分离更加迅速和频繁。因此可以假设，格列美脲与结合蛋白的这种高交换率特征是其对葡萄糖显著增敏作用和保护β细胞脱敏和过早枯竭的原因。

胰岛素致敏作用：格列美脲增进胰岛素对外周葡萄糖摄取的正常作用（人类和动物数据）。

拟胰岛素作用：格列美脲模拟胰岛素对外周葡萄糖摄取和肝葡萄糖输出的作用。外周葡萄糖通过转移进入肌肉和脂肪细胞进行摄取，格列美脲直接增加肌肉和脂肪细胞质膜葡萄糖转移分子的数量。格列美脲增加糖基-磷脂酰肌醇-特异性磷脂酶 C 的活性，结果，细胞的 cAMP 水平降低，导致蛋白激酶 A 的活性减低，从而刺激葡萄糖代谢。

格列美脲通过增加细胞内 2，6-二磷酸果糖的浓度，抑制肝脏葡萄糖的产生，因 2，6-二酸果糖抑制萄糖异生。

对血小板聚集和动脉粥样硬化斑块形成的作用：格列美脲在体外和体内均可减少血小板聚集。该作用可能是由环氧化酶的选择性抑制所导致，环氧化酶负责血栓烷 A 的形成，血栓烷 A 是一种重要的内源性血小板聚集因子。

格列美脲显著减少动物体内动脉粥样硬化斑块的形成。其潜在的机制仍有待阐明。

心血管作用：通过 ATP 敏感钾通道（参见上文），磺脲类药物还影响心血管系统。与传统磺脲类药物比较，格列美脲对心血管系统的影响显著较少（动物数据）。这可能通过它与 ATP 敏感通道结合蛋白的相互作用的特殊性质得到解释。

药效学特性

健康个体的最小有效口服剂量约为 0.6 mg。格列美脲的效果是剂量依赖的和可重复的。在服用格列美脲的情况下，激烈运动时胰岛素的分泌减少这一生理反应仍然存在。

无论餐前 30 分钟或者餐前即刻用药，其治疗效果均无显著差异。每日给药一次即可很好地控制糖尿病患者 24 小时的代谢。另外，在一项临床研究中，16 名肾功能不全（肌酐清除率为 4-79 mL/min）患者中的 12 名达到了良好代谢控制。虽然格列美脲的羟基代谢产物引起健康受试者血清葡萄糖小幅度却具有显著性降低，但这只是药物总体效果的一小部分。

临床有效性

对 285 名随机化的 2 型病儿童患者（年龄为 8-17 岁）进行了一项为期 24 周的临床对照试验（格列美脲达到每天 8 mg 或二甲双胍达到每天 2000 mg）。格列美脲和二甲双胍均显示 HbAc 较基线显著减少。

在治疗组之间没有观察到显著性差异。格列美脲没有显示对二甲双胍的非劣效性。

格列美脲治疗后，与成人 2 型糖尿病患者相比，没有在儿童中观察到新的安全性事件。没有关于儿科患者的长期有效性和安全性数据。

据国外文献报道：

格列美脲口服给药后的生物利用度是完全的。进餐时服用不影响吸收度。口服给药后大约 2.5 小时达最大血清浓度（C_max）（每日 4 mg 多次给药为 309 ng/mL），并且在剂量与 C_max和 AUC（时间 /浓度曲线下的面积）之间存在线性关系。

格列美脲的分布容积非常低（大约 8.8L，大致相当于白蛋白的分布空间 ），高蛋白结合率（>99%），低清除率（大约 48 mL/min）。

格列美脲可分泌进入动物的乳汁。

平均血清半衰期与多个剂量给药情况下血清浓度有关，大约为 5 至 8 小时。高剂量给药后可观察到半衰期稍微延长。

给予单剂放射性标记的格列美脲后，58% 的放射活性出现在尿中，35% 在粪便中。在尿中没有检出原型药物。在尿和粪中检出两种可能在肝脏代谢（主要的酶是 CYP2C9）产生的代谢产物：羟基衍生物和羧基衍生物。口服格列美脲后，这些代谢产物的半衰期分别为 3-6 小时和 5-6 小时。

比较每日单剂给药和多次给药，在药代动力学方面未显示出明显的差别，个体内的变异非常低。无药物蓄积作用。

无论男性和女性，还是老年（超过 65 岁）和年轻患者，本品的药代动力学是相似的。

在对 15 名肾功能不全患者进行的一项单次给药、开放实验中，对 3 组不同水平平均肌酐清除率（CLcr）的患者给予格列美脲（3 mg）： （组 I，CLcr = 77.7 mL/min，n = 5），（组 II、CLcr = 27.4 mL/min，n = 3），（组 III，CLcr = 9.4 mL/min，n = 7）。在所有 3 个组中，格列美脲耐受性均良好。在肌酐清除率低的患者中，格列美脲清除率有增加的趋势，平均血浆浓度有减少的趋势，最可能的原因是蛋白结合率较低导致的清除更迅速。两种代谢产物的肾脏滴除受损。对 16 名有肾功能不全的 NIDDM 患者进行了一项为期 3 个月的多次给药滴定实验，所用的剂量范围为每天 1-8 mg，其结果与单次给药后观察到的结果是一致的。所有 CLcr 低于 22 mL/min 的患者每天仅使用 1 mg 的剂量即可充分控制其血糖水平。总体上、这类病人并无额外的药物蓄积的风险。

格列美脲是否可透析仍不清楚。

本品在 5 个非糖尿病胆管手术后病人的药代动力学与健康受试者相似。

临床前毒理研究：

长期毒性：

大鼠、小鼠和犬慢性及亚慢性毒性试验中观察到血清葡萄糖水平降低及胰腺β细胞脱颗粒。这些反应通常是可逆的，被认为是本品的药效学相关的反应。犬慢性毒性研究发现，高剂量给药组（320 mg/kg 体重）中有两只犬产生白内障。然而，体外牛晶体研究和大鼠研究显示格列美脲无致白内障毒性和协同致白内障毒性。

致癌性：

大鼠研究提示本品无潜在的致癌毒性。由于本品对β细胞的慢性刺激，小鼠试验发现胰岛细胞增生和胰岛细胞腺瘤的发生率升高。

格列美脲未发现有致突变和遗传毒性。

生殖毒性

给予大鼠格列美脲对生育力、妊娠和分娩过程无不良影响。剖腹产出生的胎仔生长略有迟缓。给予母鼠高剂量的本品，其自然出生的子代中出现肱骨、股骨、肩关节、髋关节畸形。在母鼠妊娠后期和/或哺乳期间口服本品导致死胎增加和肢体畸形。

未见格列美脲对子代生长发育、功能性及认知行为、记忆力或生殖能力有明显影响。格列美脲可通过母乳被幼鼠摄入，给予母鼠高剂量格列美脲会导致哺乳的幼鼠低血糖。

大鼠和兔可出现胎仔畸形（如：眼睛畸形、裂隙和骨异常），兔出现流产和宫内死亡率增加。

所有生殖毒性都可能是高剂量药物的药效学相关反应，而非药物本身特有的毒性。