注射用磷酸氟达拉滨（海正辉瑞）

全身毒性：在急性毒性研究中，高出治疗剂量两个数量级的单剂量磷酸氟达拉滨可以引起严重的中毒症状或死亡。与细胞毒药物所预测的一样，骨髓、淋巴器官、胃肠道粘膜、肾脏和男性性腺受到影响。在患者中，在接近所推荐的治疗剂量时（3—4 倍）曾观察到严重的不良反应，其中包括重度神经毒性，并且部分可造成致命性的后果（见“药物过量”）。高于临界剂量的磷酸氟达拉滨多次给药后的全身毒性研究也在快速增殖的组织中显示出预期的作用。随着用药剂量和用药时间的增加，形态学改变加重，但是一般认为观察到的改变是可逆的。原则上，已有的磷酸氟达拉滨治疗经验表明，其在人体具有相似的毒理学特点，尽管在患者身上曾观察到其他的不良反应，例如神经毒性（见“不良反应”）。

胚胎毒性：动物胚胎毒性研究结果表明，磷酸氟达拉滨有致畸的可能性。鉴于与其它主要是干扰分化过程的抗代谢药物一样，在动物致畸剂量和人体治疗剂量之间只有很小的安全范围，因此注射用磷酸氟达拉滨的治疗使用与其对人体的致畸作用相对风险有关。

潜在的遗传毒性，致癌性：对磷酸氟达拉滨的研究发现，在姐妹染色体交换实验中其可引起 DNA 损伤；在体外细胞遗传学实验中其可引起染色体的异常；在小鼠体内微核实验其可增加微核率。但是在基因突变的实验和雄性小鼠的主要致死实验却是阴性结果。因此，磷酸氟达拉滨的致突变可能性主要表现在体细胞，而不是在生殖细胞。已知的磷酸氟达拉滨在 DNA 水平的作用和致突变实验的结果，使人们有理由推测磷酸氟达拉滨有致癌的可能性。由于注射用磷酸氟达拉滨治疗导致继发肿瘤风险增加的推测只能用流行病学资料加以证实，因此没有开展直接研究磷酸氟达拉滨致肿瘤作用的动物实验。

局部耐受性：静脉注射磷酸氟达拉滨的动物实验结果表明，在注射部位没有明显的局部刺激反应。甚至在注射部位不当的情况下，如静脉旁、动脉内和肌肉内注射含 7.5 mg/mL 磷酸氟达拉滨的水溶液，也没有出现相应的局部刺激反应。动物实验中，口服或静脉注射磷酸氟达拉滨后均观察到类似的胃肠道损害。这一发现支持磷酸氟达拉滨引起的肠炎是一种全身性作用的假设。

分布和代谢：2F－ara－AMP 是氟达拉滨（2F－ara－A）的水溶性前体药物，在人体内可以被快速定量地脱磷酸化为核苷酸 2F－ara－A。另外一种代谢产物，2F－ara－次黄嘌呤在狗中是主要的代谢产物，而在人体中仅仅观测到微量。给 CLL 患者单次剂量输注 2F－ara－AMP25 mg/m² 30 分钟，输注结束时，2F－ara－A 达到平均血浆峰浓度 3.5－3.7μM。输注第 5 个剂量后，相应的 2F－ara－A 浓度有中度的蓄积，输注结束时，平均血浆峰浓度达到 4.4－4.8μM。在 5 天的治疗方案中，2F－ara－A 血浆谷浓度增加了大约 2 倍。经过数个治疗周期后的 2F－ara－A 的蓄积可以被排除。高峰后水平下降分 3 个时相。初始相半衰期约为 5 分钟，中间相半衰期为 1－2 小时，终末相半衰期约为 20 小时。

通过 2F－ara－A 药代动力学研究之间的比较得出，2F－ara－A 平均血浆总清除率（CL）是 79 ml/min/m²（2.2 ml/min/kg），平均分布容积（Vss）是 83l/m²（2.4l/kg），个体间的数据差异很大。静脉注射磷酸氟达拉滨后，2F－ara－A 血浆浓度和血浆浓度时间曲线下面积（AUC）增加均与药物剂量呈线性关系，而半衰期、血浆清除率和分布容积保持不变，与提示有剂量线性关系的药物剂量无关。

清除：2F－ara－A 主要靠肾脏排出，静脉注射剂量的 40－60% 通过尿液排出。在实验室动物中用 H－2F－ara－AMP 进行的药物总出入量实验发现，从尿液中可以完全回收放射性标记物。

患者特点：肾功能不全的患者出现总清除率下降，说明需要减少药物的剂量。人体血浆蛋白的体外研究显示，2F－ara－A 没有显著的蛋白结合倾向。