赖诺普利氢氯噻嗪片（江苏亚邦爱普森）

国外对 930 名患者进行了本品的安全性评价，其中 100 名患者服用本品超过 50 周。

赖诺普利氢氯噻嗪片发生的副反应限于单独使用赖诺普利或氢氯噻嗪的范围。在对照试验（包括开放实验）中最常见的副反应为：眩晕（7.5％）、头痛（5.2％）、咳嗽（3.9％）、疲劳（3.7％）和体位性低血压（3.2％），发生率均高于安慰剂组。一般来说，副反应轻微且短暂。由于副反应而停药的发生率为 4.4％，主要是由于眩晕、咳嗽、疲劳和肌肉抽筋。

对照试验中使用赖诺普利－氢氯噻嗪所出现的发生率超过 1％的副反应如下表所示：

对照试验中临床发生率在 0.3%-1.0% 间的副反应为：全身：胸痛、腹痛、昏厥、胸部不适、发热；心血管系统：心悸、体位性低血压；消化系统：胃肠痉挛或灼热感、口干、便秘；运动骼系统：肩背痛、膝关节痛、肌痛；神经系统：性欲减退、眩晕、抑郁、嗜睡；呼吸系统：鼻塞、咽痛、呼吸困难、肺充血、咽部不适；皮肤：发红瘙痒、发汗。感觉系统：视线模糊、耳鸣。

血管性水肿：服用赖诺普利－氢氯噻嗪的患者有血管性水肿的报道，虽然非常罕见，但伴随有咽部水肿的血管性水肿有可能是致命的；血管紧张素转氨酶抑制剂可能出现肠血管性水肿。若出现面部、末端神经、唇、舌、声门和／或喉的血管性水肿，应立即停用赖诺普利－氢氯噻嗪并立即进行适当的治疗。

低血压：临床试验中，与低血压相关的副反应为，低血压（1.4％）、体位性低血压（0.5％）、其他直立效应（3.2％）。昏厥的发生率为 0.8％。

咳嗽：有可能由于对内源性缓激肽降解的抑制作用，所有 ACE 抑制剂均报道了导致持续性咳嗽的发生，治疗停止可缓解。在咳嗽诊断中应考虑由于 ACE 抑制剂导致的咳嗽。

血清电解质：应定期检测血清电解质。当患者出现剧烈呕吐或进行静脉输注时，尤其应注意检

测血清和尿液电解质水平。所有复用噻嗪类的患者均应观察是否出现体液或电解质不平衡的临床症状：即，低钠血症、低氯性碱中毒、低血钾。体液或电解质不平衡的症状包括例如口干、口渴、虚弱、躁动、癫痫、肌肉疼痛或痉挛，肌肉无力、低血压、少尿、心动过速和胃肠道功能紊乱如恶心和呕吐。

肌酐、血脲氮：原发性高血压患者使用赖诺普利－氢氯噻嗪治疗发现出现血尿氮和肌酐轻微的可恢复的提高。血色素和红细胞压积：血色素和红细胞压积出现轻微下降（平均下降值分别大约为

0.5％和 1.5％vol％），临床试验中，0.4％的患者由于贫血停止治疗。

肝功能测试：罕见的，出现肝酶和／或血清胆红素的升高。ACE 抑制剂很罕见的会伴有一淤胆性黄疸或肝炎为起始症状，此后发展为暴发性肝坏死甚至死亡。因此服用 ACE 抑制剂的患者若发生黄疸或肝酶的显著升高，则应停药并进行适当随访。

单一成分的副反应可能在赖诺普利氢氯噻嗪中出现，因此下列赖诺普利和氢氯噻嗪的副反应可以作为参考，单一成分的副反应如下所列：

赖诺普利：

全身：过敏、寒战；

心血管系统：心脏骤停、心肌梗塞或脑卒中（可能继发与高危人群的血压骤降），肺梗塞、心衰加重、心律失常（包括心动过速、房颤、心动过缓、室性早搏）、心绞痛、血压下降、脉管炎；

消化系统：胰腺炎、肝炎或肝损伤（罕见爆发性肝坏死）、胃炎以及厌食和上腹不适；

血液系统：罕见嗜中性白血球减少症、血小板减少和骨髓抑制。运动系统：关节和肌肉疼痛；

神经系统：共济失调、记忆力下降、震颤、失眠、外周神经感觉异常、嗜睡、易怒；

呼吸系统：干咳、咯血、支气管痉挛、胸膜渗出、肺炎；

皮肤：风疹、秃发、疱疹、光敏感、天疱疮、红斑。罕有报道其他严重皮肤反应（包括中毒性表皮坏死松懈症和斯一约综合症），病因不清；

特殊感觉：视力减退、复视、怕光、味觉障碍；

泌尿系统：肾功能损害、进行性氮质血症、偶见急性肾衰竭。

也有报道出现几种上述症状的综合表现。

氢氯噻嗪：全身：虚弱及过敏反应；

消化系统：厌食和上腹不适、黄疸（肝内胆汁性黄疸）、胰腺炎、涎腺炎、便秘；

造血系统：血细胞减少、血小板减少、再生障碍性贫血、溶血性贫血；

运动系统：骨骼肌痉挛；

神经系统：烦躁；泌尿系统：肾功能不全、间质性肾炎；

皮肤：多形性红斑（包括斯一约综合征）、剥脱性皮炎（包括中毒性表皮坏死松懈症、脱发）；

特殊感觉：黄视症；其他：脉管炎、肺水肿等。

同时服用赖诺普利及氢氯噻嗪，生物利用度仅轻微改变或不受影响。赖诺普利氢氯噻嗪片与两种药物同时分开服用是等效的。

口服赖诺普利，大约 7 小时达到血药浓度峰值。赖诺普利直接以原形药的形式从尿中排除。根据尿回收率计算，服用赖诺普利剂量 5-80 mg，吸收程度大约为 25％，但个体差异大（6％～60％）。胃肠道食物并不影响赖诺普利吸收。

服用多剂量赖诺普利，有效蓄积半衰期为 12 小时。

由于赖诺普利主要通过肾消除，肾功能损伤将会降低赖诺普利的消除，但是只有当肾小球滤过率低于 30 ml／分钟时才具有临床重要性。

当肾小球滤过率高于 30 ml／分钟时，消除半衰期仅有轻微变化。但严重肾损伤患者，将使赖诺普利血药浓度峰值与谷值增加、达峰时间延长、达稳态时间延长。

一般来说，老年患者血药浓度及曲线下面积（AUC）均比年轻患者高（大约为 2 倍）。赖诺普利可通过血液透析清除。

大鼠进行的研究显示赖诺普利基本不能通过血脑屏障。大鼠服用多剂量赖诺普利在任何组织均不蓄积。然而，哺乳期大鼠乳汁中检测到含有放射性标记的 14C 赖诺普利。服用放射标记药物，对怀孕大鼠进行全身检验自显影，胎盘中检测到放射性，但胎儿中未检测到。

口服后 2 小时内开始发挥利尿作用。作用高峰出现在大约 4 小时，作用可维持大约 6～12 小时。氢氯噻嗪不代谢但是通过肾脏快速消除。

监测血浆浓度超过 24 小时，血浆半衰期从 5.6～14.8 小时之间变化。口服 24 小时内至少 61％的药物以原形消除。氢氯噻嗪可透过胎盘但不通过血脑屏障。

在国外进行的临床研究中，联合使用赖诺普利及氢氯噻嗪的降压几乎呈加法。大多数患者服用赖诺普利氢氯噻嗪的降压作用可维持 24 小时。

随即对照的临床试验中，赖诺普利－氢氯噻嗪 20-12.5 与赖诺普利－氢氯噻嗪 20-25 有相似的降压作用，提示很多使用赖诺普利－氢氯噻嗪 20-25 能有效控制血压的患者，今后有可能应用 20-12.5 即可控制病情。

同时服用赖诺普利及氢氯噻嗪，生物利用度仅轻微改变或不受影响。赖诺普利氢氯噻嗪片与两种药物同时分开服用是生物等效的。

赖诺普利－氢氯噻嗪：已经完成的实验显示赖诺普利－氢氯噻嗪没有明显的致突变作用。已有的资料显示赖诺普利在高于有效的剂量下，无明显致癌性，对生殖力无明显副作用。

氢氯噻嗪：在两年的试验中，未发现明显的致癌性，常规试验表明无明显致突变性和生殖毒性。