天解（注射用替加环素）

50 mg

由于在成年患者的研究中观察到接受替加环素治疗者的死亡率增加，因此未进一步评价儿童应用替加环素的疗效与安全性。因此，不推荐 18 岁以下儿童使用。 

对于无其他药物可用的感染，经有经验的感染科医生或临床医生讨论后，本品适用于治疗 8 岁及以上儿童患者在下列情况下由特定细菌的敏感菌株所致感染。基于儿科患者药代动力学研究的数据，推荐了 8 至 17 岁儿科患者的用药剂量（见【用法用量】），以在没有其他可用抗菌药物的情况下参考。 

因为药物对牙齿发育的作用，不推荐用于 8 岁以下患者。

1. 以下严重不良反应在此说明书的其它部分进行论述

·全因死亡率，见警示语和【注意事项】。

·在医院获得性肺炎中的死亡率不均衡和较低治愈率，见【注意事项】。

·过敏反应，见【注意事项】。

·肝脏不良反应，见【注意事项】。

·胰腺炎，见【注意事项】。

2. 临床试验经验

由于临床研究是在各种条件下进行的，一种药物临床研究所观察到的不良反应发生率不能直接与另一种药物临床研究所观察到的不良反应发生率进行比较，而且也不能反映实际的不良反应发生率。

在多个临床研究中，共有 2514 例患者接受了替加环素治疗，其中 7% 患者因治疗中出现不良反应而中止替加环素治疗，而所有对照组患者中 6% 因治疗中出现不良反应而中止治疗。表 1 所列为治愈访视过程中，临床研究接受治疗的患者中的发生率 ≥ 2% 的不良反应的发生率。

对全部 13 个设有对照组的 III 期和 IV 期临床研究进行分析，接受替加环素治疗的患者死亡率为 4.0%（150/3788），接受对照抗生素的死亡率为 3.0%（110/3646）。在对这些研究的汇总分析中，基于按研究权重分层的随机效应模型，替加环素和对照药物之间校正后的全因死亡率风险差异为 0.6%（95%CI 0.1，1.2）（见表 2）。导致这种不平衡的原因未明，一般而言，死亡是感染恶化、感染并发症或基础疾病恶化的结果。

在获批适应症 cSSSI、cIAI 和 CABP 中进行的所有研究（包括上市后研究一项 cSSSI 研究，两项 cIAI 研究）的死亡率分析显示，替加环素组和对照药组的校正后死亡率分别为 2.5%（66/2640）和 1.8%（48/2628）。按研究权重分层的校正后死亡率风险差异为 0.6%（95%CI 0.0，1.2）。

在对照临床研究中，替加环素治疗组患者感染相关严重不良反应的发生率较对照组高，分别为 7.1% 和 5.3%。替加环素治疗组脓毒症/脓毒性休克严重不良反应的发生率较对照组高，分别为 2.2% 和 1.1%。因为治疗组间此亚组患者存在基线差异，所以结果与治疗的关系不能明确。

接受替加环素治疗的患者在治疗后报告的 AST 和 ALT 异常频率高于对照药物治疗的患者（更常发生在治疗期间）。

最常见不良反应为恶心、呕吐，通常发生于治疗的第 1-2 天。大多数与替加环素和对照药物相关的恶心及呕吐的严重程度为轻至中度。替加环素治疗组患者恶心的发生率为 26%（轻度占 17%，中度占 8%，重度占 1%），呕吐的发生率为 18%（轻度占 11%，中度占 6%，重度占 1%）。

复杂性皮肤和皮肤软组织感染（cSSSI）患者中，替加环素治疗组和万古霉素/氨曲南治疗组恶心的发生率分别为 35% 和 9%，呕吐的发生率分别为 20% 和 4%。复杂性腹腔内感染（cIAI）患者中，替加环素治疗组和亚胺培南/西司他丁治疗组恶心的发生率分别为 25% 和 21%，呕吐的发生率分别为 20% 和 15%。社区获得性细菌性肺炎（CABP）患者中，替加环素治疗组和左氧氟沙星治疗组恶心的发生率分别为 24% 和 8%，呕吐的发生率分别为 16% 和 6%。

替加环素治疗组与中止治疗相关的最常见原因为恶心（1.6%）和呕吐（1.3%）。对照组与中止治疗相关的最常见不良事件为恶心（<1%）。

部分不良反应描述

抗生素类效应：

伪膜性结肠炎，严重程度可以为轻度至威胁生命。

非敏感性微生物过度生长，包括真菌。

四环素类效应：

甘氨酰环素类抗生素在结构上与四环素类抗生素相似。四环素类不良反应可能包括光敏感、假性脑瘤、胰腺炎和抗合成代谢作用，导致 BUN 升高、氮质血症、酸中毒和高磷血症。

如果在牙齿发育期间使用替加环素，可能导致永久性牙齿变色。

下列不良反应在接受替加环素治疗的临床试验患者中有报道（<2%）：

全身性不良事件：注射部位炎症，注射部位疼痛，注射部位反应，脓毒性休克，过敏反应，寒战，注射部位水肿，注射部位静脉炎

心血管系统：血栓性静脉炎

消化系统：厌食，黄疸，大便异常

代谢/营养系统：肌酐水平升高，低钙血症，低血糖症

特殊感觉：味觉倒错

血液淋巴系统：部分凝血活酶时间（aPTT）延长，凝血酶原时间（PT）延长，嗜酸性粒细胞增多，国际标准化比率（INR）升高，血小板减少

皮肤及其附属结构：瘙痒

泌尿生殖系统：阴道念珠菌病，阴道炎，白带过多

3. 上市后经验

下述为替加环素上市后使用过程中出现的不良反应，由于这些不良反应属于自发性报告，而且人群数量难以确定，所以不太可能可靠地评估它们的发生率，或者建立与药物暴露的因果关系。

·过敏反应

·急性胰腺炎

·肝脏胆汁瘀积和黄疸

·严重皮肤反应，包括 Stevens-Johnson 综合征

·糖尿病和非糖尿病患者的症状性低血糖

4. 不良反应列表

下面列表显示使用替加环素时报告的不良反应，包括临床试验和上市后经验。

5. 儿童人群

从两项药代动力学（PK）研究获得的安全性数据非常有限。在这两项研究中，替加环素组没有观察到新的或非预期安全问题。

一项开放性、剂量递增、单剂量 PK 研究在 25 名最近从感染中康复的 8 至 16 岁儿童中研究了替加环素的安全性。在这 25 名受试者中，替加环素的不良反应特性与在成人中的大体一致。

另外一项开放性、剂量递增、多剂量 PK 研究在 58 名 8 至 11 岁儿童（15 名患有 cSSSI、24 名患有 cIAI 及 19 名患有社区获得性肺炎）中研究了替加环素的安全性。在这 58 名受试者中，替加环素的不良反应特性与在成人中的大体一致，但恶心（48.3%）、呕吐（46.6%）和血清脂肪酶升高（6.9%）在儿童中比在成人中更常见。

疑似不良反应的报告

药物批准后报告疑似不良反应很重要。这样能继续监测药物的益处/风险平衡。

禁用于已知对本品任何成分过敏的患者。药物反应包括过敏反应。 

对四环素类抗生素过敏的患者可能对替加环素过敏。

本品禁用于已明确对牛乳过敏的患者。

在药物相互作用研究中，同时给予健康受试者本品（首剂 100 mg，然后每 12 小时 50 mg）和地高辛（首剂 0.5 mg 继之 0.25 mg 口服，每 24 小时一次）。替加环素能使地高辛的 C_max轻度降低 13%，但对地高辛的 AUC 或清除率并无影响。以 ECG 间期改变作为衡量标准，C_max的轻度改变并未影响地高辛的稳态药效学效应。另外，地高辛不影响替加环素的药代动力学特性。因此，本品与地高辛合用时两者均无需调整剂量。 

健康受试者同时应用本品（首剂 100 mg，然后每 12 小时 50 mg）和华法令（单剂量 25 mg）可导致 R-华法令和 S-华法令的清除率分别减少 40% 和 23%，C_max分别升高 38% 和 43%，AUC 分别增加 68% 和 29%。替加环素未显著改变华法令对 INR 的影响。另外，华法令未对替加环素的药代动力学特性造成影响。然而，替加环素与华法令合并用药应该监测凝血酶原时间或其他合适的抗凝试验。 

人肝微粒体体外研究结果提示，替加环素不抑制下列 6 种细胞色素 P450（CYP）亚型所介导的代谢过程：1A2、2C8、2C9、2C19、2D6 和 3A4。因此预期替加环素不会改变需经上述代谢酶代谢的药物的代谢过程。另外，因为替加环素的代谢并不广泛，预期那些抑制或诱导这些 CYP450 亚型活性的药物不会影响本品的清除率。 

使用 Caco-2 细胞进行的体外研究显示，替加环素没有抑制地高辛外排，这表明替加环素并非 P-糖蛋白（P-gp）抑制剂。此体外信息与上述体内药物相互作用研究中替加环素对地高辛清除率无影响的这一发现相符。 

使用过量表达 P-gp 的细胞系进行的一项体外研究显示，替加环素是 P-gp 的底物。对于 P-gp 介导的转运在替加环素体内处置过程中的潜在作用，目前尚不清楚。与 P-gp 抑制剂（例如酮康唑或环孢素）或 P-gp（例如利福平）合用可能会影响替加环素的药代动力学。 

抗生素与口服避孕药同时使用可导致口服避孕药作用降低。

根据临床药理学研究汇总资料，替加环素单剂量和多剂量静脉给药后的平均药代动力学参数总结见表 5。替加环素静脉输注时间大约 30-60 分钟。

1. 分布 

根据临床研究（0.1-1.0µg/mL）观察，替加环素的体外血浆蛋白结合率范围大约为 71%-89%。替加环素的稳态分布容积平均 500-700L（7-9L/kg），提示替加环素组织分布广泛，其分布超过其血浆容积。 

33 位健康志愿者接受替加环素首剂 100 mg 继之 50 mg 每 12 小时给药之后，肺泡细胞中替加环素的 AUC_{0-12 h}（134 μg•h/mL）比血清 AUC_{0-12 h}高约 78 倍，上皮细胞衬液中替加环素的 AUC_{0-12 h}（2.28 μg•h/mL）比血清 AUC_{0-12 h}约高 32%。10 位健康受试者的皮肤水疱液中替加环素的 AUC_{0-12 h}（1.61 μg•h/mL）较血清 AUC_{0-12 h}约低 26%。 

在单剂量研究中，在接受切除组织的择期手术或医疗操作之前给予受试者替加环素 100 mg。与血清药物浓度相比，替加环素给药 4 h 后胆囊（38 倍，n = 6）、肺（3.7 倍，n = 5）、结肠（2.3 倍，n = 6）的药物浓度较高，而滑液（0.58 倍，n = 5）和骨骼（0.35 倍，n = 6）的药物浓度较低。多剂量给药后这些组织的替加环素浓度尚未进行研究。 

2. 代谢 

替加环素的代谢并不广泛。应用人肝微粒体、肝脏切片和肝细胞进行替加环素体外研究，结果仅产生痕量代谢产物。在接受¹⁴C-替加环素的男性健康志愿者中，替加环素是尿液和粪便中发现的主要¹⁴C 标记物质，但也可见葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代谢产物和替加环素异构体（每种成份均未超过给药剂量的 10%）。

使用过量表达 P-糖蛋白（P-gp）的细胞系进行的一项体外研究显示，替加环素是 P-糖蛋白（P-gp）的底物。对于（P-gp）介导的转运在替加环素体内过程中的潜在作用，目前尚不清楚。

3. 排泄

¹⁴C-替加环素给药后粪便和尿液中放射活性的总回收率结果提示，替加环素给药剂量的 59% 通过胆道/粪便排泄消除，33% 经尿液排泄。总剂量的 22% 以替加环素原型经尿液排泄。总之，替加环素排泄的主要途径为替加环素原型及其代谢产物的胆汁分泌。葡萄苷酸化和替加环素原型的肾脏排泄为次要途径。 

4. 特殊人群

肝功能损害：

一项研究对 10 位轻度肝功能损害患者（Child Pugh 分级 A 级）、10 位中度肝功能损害患者（Child Pugh 分级 B 级）、5 位重度肝功能损害患者（Child Pugh 分级 C 级）与 23 位年龄和体重相匹配的健康对照受试者进行比较，结果发现轻度肝功能损害患者中替加环素的单剂量药代动力学分布并未发生改变。然而，中度肝功能损害患者（Child Pugh 分级 B 级）中替加环素的系统清除率减少 25%，其半衰期延长 23%。重度肝功能损害患者（Child Pugh 分级 C 级）中替加环素的系统清除率减少 55%，其半衰期延长 43%。当患者为严重肝功能损害时，必须进行剂量调整。

肾功能损害：

一项对 6 名重度肾功能损害患者（肌酐清除率 ＜ 30 mL/min）、4 名在血液透析前 2 h 应用替加环素的终末期肾病（ESRD）患者、4 名在血液透析后 1 h 应用替加环素的终末期肾病（ESRD）患者和 6 名健康对照受试者的单剂量研究进行了比较，结果发现任何肾功能损害患者组替加环素的药代动力学特性均未见显著改变，替加环素也不能经过透析清除。所以肾功能损害或接受血液透析治疗患者无需调整本品的剂量。 

儿童患者：

有两项研究对替加环素的药代动力学特性进行了研究。第一项研究中 8-16 岁儿童（n = 24）接受了单剂量替加环素（0.5、1 或 2 mg/kg，分别不超过最高剂量 50 mg、100 mg 和 150 mg），静脉给药时间 30 分钟。第二项研究中 8-11 岁儿童接受了多剂量替加环素（0.75、1 或 1.25 mg/kg，不超过最高剂量 50 mg），每 12 小时静脉给药一次，给药时间 30 分钟。在这些研究中未给予负荷剂量。药代动力学参数总结在表 6 中。

成人在接受推荐的 100 mg 负荷剂量以及随后每 12 小时 50 mg 剂量之后，其目标 AUC_{0-12 h}约为 2500 ng·h/mL。

两项研究的群体 PK 分析表明，在 8 岁及以上儿童中体重是替加环素清除率的协变量。8 至 < 12 岁儿童在每 12 小时 1.2 g/kg 替加环素（最大剂量为每 12 小时 50 mg）的给药方案下，以及 12 至 < 18 青少年在每 12 小时 50 mg 的给药方案下得到的暴露量均与成人在获批准的给药方案下得到的暴露量相当。

在这些研究中，有多名儿童的 C_max值大于成人患者。因此，在儿童和青少年中应注意替加环素的输注速率。

老年患者：

健康老年受试者（年龄 65-75，n = 15；年龄 ＞ 75 岁，n = 13）和年轻受试者（n = 18）单剂量给予本品 100 mg 之后的药代动力学特性并无显著差异，因此无需根据年龄调整剂量。

性别：

在参加临床药理学研究的 38 位女性和 298 位男性受试者的汇总分析中，女性受试者中替加环素的平均（±SD）清除率（20.7±6.5L/h）与男性受试者无显著差异（22.8±8.7L/h）。因此无需根据性别调整替加环素的剂量。 

种族：

在参加临床药理学研究的 73 位亚裔受试者、53 位黑人受试者、15 位西班牙裔受试者、190 位白人受试者和 3 位分类为“其他”的受试者的汇总分析中，亚裔受试者（28.8±8.8L/h）、黑人受试者（23.0±7.8L/h）、西班牙裔受试者（24.3±6.5L/h）、白人受试者（22.1±8.9L/h）和“其他”受试者（25.0±4.8L/h）之间替加环素的平均（±SD）清除率无显著差异。因此无需根据种族调整替加环素的剂量。

遗传毒性： 

在一组测试（包括中国仓鼠卵巢（CHO）细胞体外染色体畸变试验、CHO 细胞（HGRPT 基因座）体外正向突变试验、小鼠淋巴瘤细胞体外正向突变以及体内小鼠微核试验）中，均未发现替加环素具有致突变作用。 

生殖毒性： 

以 AUC 计算，替加环素的暴露剂量即便达到人每日剂量的 5 倍也不影响大鼠的交配或生育力，对雄性大鼠的卵巢或动情周期也无药物相关性影响。

胚胎胎仔生殖毒性试验中，以 AUC 计算，大鼠和兔的替加环素暴露量（12 和 4 mg/kg/天剂量时分别为 28 ug/mL.h 和 6 ug/mL.h）分别相当于人每日剂量的 5 倍和 1 时，均可见母体毒性和胎鼠或胎兔的体重轻度减轻，大鼠中还可见耻骨、坐骨和枕骨骨化减少，第 14 肋骨退化发生率增加。

非临床安全性研究发现，¹⁴C 标记的替加环素能通过胎盘进入胎仔组织。

致癌性：

未进行动物终生研究以评价替加环素的致癌性。

重复给药毒性：

在 2 周研究中，以 AUC 计算，分别给予大鼠和犬 8 倍和 10 倍于人每日剂量的替加环素暴露量时（给药剂量为 30 和 12 mg/kg.暴露量分别为 50 ug/mL.h 和 60 μg/mL.h），可出现与骨髓抑制相关的红细胞、网织红细胞、白细胞、血小板减少。2 周给药之后，这些改变呈可逆性。

给予大鼠替加环素之后未观察到光敏感性证据。

其他： 

大鼠和犬静脉推注替加环素，以 AUC 计算，暴露量分别相当于人每日剂量的 14 倍和 3 倍时，可导致组胺反应。