苯甲酸阿格列汀片（国药国瑞）

未进行该项实验且无可靠参考文献。

据国外文献报道

1. 国外临床试验：

由于临床研究在各种不同条件下进行，因此，一种药物临床研究中观察到的不良反应发生率不能与另一种药临床研究中的不良反应发生率进行直接比较，并可能无法反映在临床实践中观察到的发生率。

在 14 项随机的双盲对照临床试验中约 8500 名 2 型糖尿病患者接受苯甲酸阿格列汀片治疗，约 2900 名受试者随机分配至安慰剂组，而约 2200 名受试者分配至活性对照药物组。苯甲酸阿格列汀片平均治疗时间为 40 周，超过 2400 名受试者的治疗时间超过 1 年。在这些患者中，63% 存在高血压病史，51% 存在血脂异常病史，25% 存在心肌梗死病史，8% 存在不稳定心绞痛病史，并有 7% 存在充血性心力衰竭病史。糖尿病的平均患病时间为 7 年，平均体重指数（BMI）为 31 kg/m²（51% 患者的 BMI ≥ 30 kg/m²），且平均年龄为 57 岁（24% 患者的年龄 ≥ 65 岁）。

进行了两项安慰剂对照单药治疗研究，研究时间分别为 12 周和 26 周，患者接受苯甲酸阿格列汀片 12.5 mg 每日一次、苯甲酸阿格列汀片 25 mg 每日一次和安慰剂治疗。同时完成 4 项安慰剂对照合并治疗研究，研究时间为 26 周：合并使用二甲双胍、合并使用磺脲类、合并使用噻唑烷二酮和合并使用胰岛素。

进行了 5 项安慰剂-对照试验，研究时间为 16 周至 2 年，合用二甲双胍、合用吡格列酮以及合用二甲双胍背景治疗加吡格列酮治疗。

完成 3 项活性对照研究，研究时间为 52 周，患者接受吡格列酮和二甲双胍治疗、联合二甲双胍治疗、以及单药治疗与格列吡嗪进行比较。

对上述 14 项对照临床研究进行合并分析，25 mg 苯甲酸阿格列汀片治疗患者的不良事件总体发生率为 66%，与之相比，安慰剂治疗患者的总体发生率为 62%，而活性对照药物治疗患者的总体发生率为 70%。25 mg 苯甲酸阿格列汀片组患者因不良事件停止治疗的总体发生率为 4.7%，与之相比，安慰剂组为 4.5%，而活性对照组为 6.2%。

苯甲酸阿格列汀片 25 mg 治疗组中 ≥ 4% 患者报告发生，且报告频率高于安慰剂组患者的不良反应总结于下表 1。

胰腺炎

在临床研究项目中，5902 名患者接受苯甲酸阿格列汀片 25 mg 每日一次治疗，其中 11 人（0.2%）报告发生胰腺炎，与之相比，5183 名患者接受各种对照药物治疗，其中 5 人（<0.1%）报告发生胰腺炎。

过敏反应

在合并分析中，苯甲酸阿格列汀片 25 mg 组过敏反应的总体发生率为 0.6%，与之相比，各对照药物组的总体发生率为 0.8%。1 名苯甲酸阿格列汀片 25 mg 治疗患者报告发生 1 例血清病事件。

低血糖

根据血糖值和/或低血糖临床体征和症状，记录低血糖事件。

在单药治疗研究中，苯甲酸阿格列汀片治疗患者的低血糖发生率为 1.5%，与之相比，安慰剂治疗患者为 1.6%。与安慰剂相比，使用苯甲酸阿格列汀片作为格列本脲或胰岛素的合并治疗不会增加低血糖的发生率。一项单药治疗研究在老年患者中对苯甲酸阿格列汀片与磺脲类进行比较，苯甲酸阿格列汀片组低血糖的发生率为 5.4%，格列吡嗪组为 26%（见下表 2）。

在心血管安全（EXAMINE）研究中，研究者报告的低血糖发生率在苯甲酸阿格列汀治疗患者中发生率为 6.7%，在安慰剂治疗患者中为 6.5%。苯甲酸阿格列汀和安慰剂治疗患者中分别有 0.8% 和 0.6% 报告严重低血糖不良反应。

生命体征

在接受苯甲酸阿格列汀片治疗的患者中，未观察到生命体征或心电图发生具有临床意义的改变。

实验室检验

在接受苯甲酸阿格列汀片治疗的患者中，未观察到血液学，血清化学或尿液分析发生具有临床意义的改变。

肾功能受损

在 2 型糖尿病患者的血糖控制研究中，苯甲酸阿格列汀和安慰剂治疗的患者中分别有 3.4% 和 1.3% 有肾功能不良反应。最常见的不良反应为肾损害（苯甲酸阿格列汀组 0.5%，阳性对照组或安慰剂组 0.1%）、肌酐清除率降低（苯甲酸阿格列汀组 1.6%，阳性对照组或安慰剂组 0.5%）和血肌酐增加（苯甲酸阿格列汀组 0.5%，阳性对照组或安慰剂组 0.3%）。

在 2 型糖尿病合并 CV 高风险患者的 EXAMINE 研究中，苯甲酸阿格列汀组有 23% 和安慰剂组有 21% 研究者报告的肾损害不良反应。最常见报告的不良反应是肾损害（苯甲酸阿格列汀组 7.7%，安慰剂组 6.7%）、肾小球滤过率降低（苯甲酸阿格列汀组 4.9%，安慰剂组 4.3%）、肾脏清除率降低（苯甲酸阿格列汀组 2.2%，安慰剂组 1.8%）。评估了肾功能的实验室检查结果，苯甲酸阿格列汀组和安慰剂组分别有 21.1% 和 18.7% 的患者 eGFR 降低 25% 或更多。苯甲酸阿格列汀组和安慰剂组分别有 16.8% 和 15.5% 的患者观察到慢性肾病恶化期。

上市后经验：

苯甲酸阿格列汀片在美国外上市后使用中确定发生下列不良反应。这些反应来自大小未知人群的自发报告，因此不能够准确估计它们的发生频率或确定与用药的因果关系。

超敏性反应包括过敏症、血管性水肿、皮疹、荨麻疹和严重皮肤不良反应（包括 Stevens-Johnson 综合征）；肝酶升高；暴发性肝功能衰竭和急性胰腺炎；严重致残性关节痛；大疱性类天疱疹；腹泻；便秘；恶心和肠阻塞。

据国外文献报道：

在健康受试者和 2 型糖尿病患者中对苯甲酸阿格列汀片的药代动力学进行了研究。在健康受试者中，单次口服给予阿格列汀最高剂量 800 mg 后，给药后 1 至 2 小时达到血浆峰浓度（T_max中位值）。当给予最大推荐临床剂量 25 mg 时，苯甲酸阿格列汀片消除的平均终末半衰期（T_1/2）约为 21 小时。

对 2 型糖尿病患者进行最高剂量 400 mg 重复给药 14 天后，阿格列汀的蓄积量很小，阿格列汀总暴露量（AUC）和峰值（C_max）分别升高 34% 和 9%。当在剂量范围 25 至 400 mg 进行阿格列汀单次给药或重复给药时，总暴露量和峰值升高与剂量增加成比例。阿格列汀 AUC 的个体间变异系数为 17%。在健康志愿者和 2 型糖尿病患者间，苯甲酸阿格列汀片的药代动力学特征相似。

吸收

苯甲酸阿格列汀片的绝对生物利用度约为 100%。苯甲酸阿格列汀片与高脂肪餐同时服用时，阿格列汀的暴露总量和峰值不会发生显著改变。因此，阿格列汀可与食物同时或分开服用。

分布

对健康受试者进行阿格列汀单次 12.5 mg 静脉输液后，终末期分布容积为 417L，说明药物广泛分布进入组织。

阿格列汀的血浆蛋白结合率为 20%。

代谢

阿格列汀不经过广泛代谢，给药剂量的 60% 至 71% 以原型通过尿液排泄。

在口服给予[¹⁴C]阿格列汀后，检测到 2 种次要代谢产物，N-去甲基化代谢物 M-I（<1% 母体化合物）和 N-乙酰化代谢产物 M-II（<6% 母体化合物）。M-I 为活性代谢产物，对 DPP-4 的抑制活性与母体化合物相似；M-II 对 DPP-4 或其他 DPP 相关酶均不具有抑制活性。体外数据显示，CYP2D6 和 CYP3A4 参与阿格列汀有限的代谢作用。

阿格列汀主要以（R）-异构体（>99%）形式存在，在体内少量转化为（S）-异构体或不发生转化。在 25 mg 剂量水平，未检测到（S）-异构体。

排泄

[¹⁴C]阿格列汀衍生放射活性的主要消除途径为经肾排泄（76%），并有 13% 通过粪便回收，给药放射性剂量的总回收率达到 89%。阿格列汀的肾清除率为 9.6L/hr，显示肾小管主动分泌参与此过程，系统清除率为 14.0L/hr。

特殊人群

肾功能受损

进行了单剂量开放标签研究，在慢性肾功能受损患者和健康受试者中比较阿格列汀 50 mg 的药代动力学。

在轻度肾功能受损（60 ≤ CrCl<90 mL/min）患者中，观察到阿格列汀的血浆 AUC 约升高 1.2 倍。该升高程度不具有临床相关性，因此不推荐轻度肾功能受损患者进行剂量调整。

在中度肾功能受损（30 ≤ CrCl<60 mL/min）患者中，观察到阿格列汀的血浆 AUC 约升高 2 倍。为保持与正常肾功能患者具有相似的苯甲酸阿格列汀片系统暴露，中度肾功能受损患者的推荐剂量为 12.5 mg 每日 1 次。

在重度肾功能受损（15 ≤ CrCl<30 mL/min）和终末期肾功能衰竭（CrCl<15 mL/min 或需要透析）患者中，观察到阿格列汀的血浆 AUC 分别约升高 3 倍和 4 倍。透析 3 小时约清除 7% 的药物。苯甲酸阿格列汀片给药可不考虑透析时间。为保持与正常肾功能患者具有相似的苯甲酸阿格列汀片系统暴露，重度肾功能受损和需进行透析的终末期肾功能衰竭患者的推荐剂量为 6.25 mg 每日 1 次。

肝功能受损

与健康受试者相比，中度肝功能不全（Child-Pugh 分级 B）患者的阿格列汀总暴露量约降低 10%，峰暴露量约降低 8%。该降低程度不具有临床意义。尚未在重度肝功能受损患者（Child-Pugh 分级 C）中对苯甲酸阿格列汀片进行研究。肝病患者应慎重使用苯甲酸阿格列汀片（见【注意事项】）。

性别  不需要根据性别对苯甲酸阿格列汀片的剂量进行调整。性别不会对阿格列汀的药代动力学产生任何具有临床意义的影响。

老年  不需要根据年龄对苯甲酸阿格列汀片的剂量进行调整。年龄不会对阿格列汀的药代动力学产生任何具有临床意义的影响。

儿童  未进行该项研究且无可靠参考文献。

种族  不需要根据种族对苯甲酸阿格列汀片的剂量进行调整。种族（白种人、黑种人和亚裔）不会对阿格列汀的药代动力学产生任何具有临床意义的影响。

重复给药

大鼠给予阿格列汀 26 周，未见不良反应剂量（NOAEL）为 400 mg/kg。400 mg/kg 剂量下的暴露量 AUC 比临床剂量 25 mg/天在人体中的暴露量 AUC 高 147 倍。与给药有关的病理学异常组织为肝脏、肾脏、膀胱。在 ≥ 900 mg/kg 剂量时，大鼠出现碱性磷酸酶（ALP）升高，肝脏重量增加，肝小叶中心区肝细胞肥大。除肝脏重量增加外，与肝脏相关的异常可以恢复。肝脏变化源于肝药酶活性增加。在 ≥ 1333 mg/kg 剂量下，大鼠肾脏和膀胱出现的变化为：肾小管变性和再生、扩张或坏死；膀胱扩张和/或浸蚀溃疡；膀胱中的移行性细胞增生、出血，以及急性或慢性炎症。

犬给予阿格列汀 39 周，NOAEL 为 200 mg/kg。200 mg/kg 剂量下的暴露量 AUC 比临床剂量 25 mg/天在人体中的暴露量 AUC 高 227 倍。200 mg/kg 剂量组动物给药后 1-4 周，出现体重减轻和明显的食物消耗量下降，至第 3 周（雌性）或第 4 周（雄性），犬体重开始恢复。

遗传毒性

阿格列汀沙门氏菌回复突变试验（Ames 试验）、小鼠淋巴瘤细胞试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

生育力和早期胚胎发育毒性试验：大鼠给予 1000 mg/kg/天阿格列汀，异常精子增加，具有统计学意义，但未对雄性生育力产生影响。对雄性生育力的 NOAEL 为 500 mg/kg/天，对雌性生育力和早期胚胎发育的 NOAEL 为 1000 mg/kg/天，分别是临床推荐剂量 25 mg/天的 AUC 值的 196 倍和 382 倍。

胚胎胎仔发育毒性试验：妊娠大鼠或兔给予阿格列汀，剂量最高达 500 和 200 mg/kg（根据血浆药物暴露量（AUC），分别为临床剂量的 180 倍和 149 倍）时，未见致畸性。

围产期发育试验：妊娠大鼠自妊娠第 6 日至哺乳期第 20 日，给予阿格列汀剂量高达 250 mg/kg（根据 AUC，约为临床暴露量的 95 倍），未对胚胎发育造成危害，未对子代生长和发育产生不良影响。

妊娠大鼠经口给予阿格列汀后，观察到药物通过胎盘转移进入胎仔。

致癌性

小鼠经口给予阿格列汀 50、150、300 mg/kg/日连续 2 年，未见药物相关肿瘤发生，高剂量按 AUC 计算约为最大临床推荐剂量 25 mg 时的 51 倍。

大鼠经口给予阿格列汀 75、400、800 mg/kg/日连续 2 年， ≥ 400 mg/kg/日剂量时可见有肝脏、膀胱、睾丸和附睾的异常；在 800 mg/kg/日剂量时，雄性大鼠可见甲状腺 C-细胞腺瘤和甲状腺癌发生率增加，该剂量按 AUC 计算约为最大临床推荐剂量 25 mg 时的 308 倍。75 mg/kg/日剂量时未见药物相关肿瘤发生，按照 AUC 计算该剂量约为最大推荐临床剂量 25 mg 的 32 倍。