海纳安（氘恩扎鲁胺软胶囊）

Deutenzalutamide Soft Capsules

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2025年5月27日

成份

本品活性成份为氘恩扎鲁胺。

化学名称：4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫代-1-咪唑烷基]-2-氟-N-三氘代甲基苯酰胺

化学结构式：

分子式：C₂₁H₁₃D₃F₄N₄O₂S

分子量：467.45

辅料：辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯，丁基羟基茴香醚，二丁基羟基甲苯，胶囊用明胶，甘油（供注射用），山梨醇山梨坦溶液，二氧化钛。

规格

40 mg

适应症

本品适用于接受醋酸阿...登录

用法用量

推荐剂量氘恩扎鲁胺的...登录

儿童用药

尚无在 18 岁以下儿童或青少年人群使用经验。

不良反应

因为临床试验是在各自不同的条件下进行的，所以在不同临床试验中观察到的药物不良反应发生率不能进行直接比较，也无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。

在 HC-1119-04 研究中入组了 417 例目标适应症患者，其中 3 例随机但未用药，至少使用过一次研究药物的患者，氘恩扎鲁胺组为 274 例，安慰剂组为 140 例。本品和安慰剂的中位治疗时间为 113 天和 84 天。

本品治疗组和安慰剂组中报告 ≥ 3 级不良反应的比例分别为 22.6% 和 15.0%。本品治疗组发生率高于 1% 的 ≥ 3 级不良反应包括贫血（6.9%）、乏力（3.6%）、高血压（2.6%）、食欲减退（2.2%）、血小板计数降低（2.2%）、高甘油三酯血症（1.5%）、癌症疼痛（1.1%）、心电图 QT 间期延长（1.1%）。安慰剂组发生率高于 1% 的 ≥ 3 级不良反应包括乏力（4.3%）、贫血（2.9%）、血小板计数降低（1.4%）、高甘油三酯血症（1.4%）、癌症疼痛（1.4%）。

因不良事件而中止治疗的患者比例本品治疗组和安慰剂组分别为 6.9% 和 5.7%。氘恩扎鲁胺组导致治疗中止的最常见不良反应为食欲减退（1.5%）和乏力（1.1%）。本品治疗组发生率比安慰剂组高 ≥ 2% 的不良反应包括贫血、食欲减退、高甘油三酯血症、蛋白尿、血小板计数降低、白细胞计数降低、尿潜血阳性、高胆固醇血症、淋巴细胞计数降低、高脂血症、瘙痒。

氘恩扎鲁胺不良反应发生率 ≥ 5% 的主要包括乏力、贫血、食欲减退、高甘油三酯血症、蛋白尿、高胆固醇血症、高血糖症、体重降低、心电图 QT 间期延长、血小板计数降低、肝酶升高、白细胞计数降低、尿潜血阳性、外周水肿、恶心。详见表 1。

禁忌

1. 对本品成分及辅料有过敏史的患者；

2. 妊娠期或计划怀孕的妇女（见【孕妇及哺乳期妇女用药】项）。

注意事项

惊厥发作在氘恩扎鲁胺...登录

药理作用

氘恩扎鲁胺是一种雄激素受体抑制剂，作用于雄激素受体信号通路，可竞争性抑制雄激素与雄激素受体结合，进而抑制雄激素受体核移位以及雄激素受体与 DNA 的相互作用。氘恩扎鲁胺主要代谢物 N-去氘代甲基-氘恩扎鲁胺与已上市药物恩扎卢胺主要代谢物 N-去甲基-恩扎卢胺的结构式一致，该主要代谢物对雄激素受体的结合亲和力与恩扎鲁胺相似。氘恩扎鲁胺在体外可抑制前列腺癌细胞增殖并诱导其凋亡，且在小鼠前列腺癌移植瘤模型中可降低肿瘤体积。

【临床药理】

作用机制

参见【药理毒理】。

药效学

体外实验显示氘恩扎鲁胺能抑制雄激素与 AR 的结合，可显著抑制 AR 高表达前列腺癌细胞系 LNCaP 细胞的增殖，诱导 LNCaP 细胞凋亡。

体内动物实验显示氘恩扎鲁胺可以剂量依赖性地抑制前列腺肿瘤的生长。

临床试验显示氘恩扎鲁胺在转移性去势抵抗性前列腺癌患者中抗肿瘤活性明确，显著降低前列腺特异性抗原 PSA 的水平。

药代动力学

已在前列腺癌患者和健康男性受试者中评价氘恩扎鲁胺的药代动力学。单次口服给药后，氘恩扎鲁胺的平均终末半衰期（t_1/2）为 5.4 天（范围：4.8-6.6 天）。每日 80 mg 连续口服给药时，56 天左右达到稳态，氘恩扎鲁胺蓄积量是首次口服给药的 16.5 倍左右。稳态后血浆浓度的每日波动幅度较小（峰谷比为 1.3）。氘恩扎鲁胺主要通过去氘代甲基、N-甲基苯甲酰胺水解和氰基水解等途径代谢，主要经肾脏排泄。

吸收

氘恩扎鲁胺软胶囊口服吸收迅速，血药浓度在 0.5-2 小时达到峰值（C_max）。根据人体物质平衡试验的结果，氘恩扎鲁胺的口服吸收率估计至少为 85.42%。氘恩扎鲁胺不是外排转运体 P-gp 或 BCRP 的底物。氘恩扎鲁胺及其活性代谢物（M2）的平均稳态 C_trough值分别为 18.90 μg/mL（CV 为 14.52%）和 3.42 μg/mL（CV 为 20.98%）。食物对本品吸收程度无临床显著影响。在临床试验中，本品给药时未考虑进食状态。

分布

在健康受试者中，单次给药 80 mg 后，其表观分布容积 Vd/F 为 40.3L。在 mCRPC 患者中，单次及多次给予 80 mg 后，Vd/F 与健康受试者相当。以上数据提示氘恩扎鲁胺分布于全身体液。氘恩扎鲁胺的血浆蛋白结合率为 98.8%。活性代谢物（M2）与血浆蛋白的结合率为 95%。

生物转化

氘恩扎鲁胺在人血浆中存在 2 种主要代谢物；N-去氘代甲基氘恩扎鲁胺（M2，有活性）和羧酸衍生物（M1，无活性）。在尿液中主要有羧酸衍生物和氰基水解产物（无活性）。

消除

氘恩扎鲁胺在患者体内的平均表观清除率（CL/F）为 0.24L/h。口服[¹⁴C]氘恩扎鲁胺后，总回收率为 94.96%。氘恩扎鲁胺主要通过肾脏排泄，尿中为 85.42%（主要为 M1 和氰基水解产物，仅存在极少量氘恩扎鲁胺和 M2），粪便中为 9.54%（原型氘恩扎鲁胺占剂量的 2.13%）。

肝功能不全

氘恩扎鲁胺的药代动力学（PK）特征在轻度肝功能损害（Child-Pugh：A 级、8 例）、中度肝功能损害（Child-Pugh：B 级、8 例）和肝功能正常（8 例）受试者中进行了研究。单次口服氘恩扎鲁胺 80 mg 后，轻、中度肝功能不全受试者血浆活性药物（M0 + M2）AUC_0-t与肝功能正常受试者的比值分别为 1.04 和 1.13。因此，轻度肝功能不全受试者服用本品时不需要对临床剂量进行调整。而中度肝功能不全患者，建议谨慎使用。

肾功能不全

本品尚未在肾功能损害患者中开展临床研究。氘恩扎鲁胺为恩扎卢胺的氘代化合物，其代谢产物水平低于恩扎卢胺。基于恩扎卢胺的群体药代动力学分析，在肌酐清除率（CrCL） ≥ 30 mL/min 的患者中，肾功能对药物及其代谢产物的清除影响甚微。因此，可推断轻至中度肾功能损害（CrCL ≥ 30 mL/min）患者使用氘恩扎鲁胺时无需调整剂量。重度肾功能损害（CrCL<30 mL/min）或终末期肾病患者尚无数据，应慎用本品。

临床试验

在 HC-1119-04 研究中评价了本品在 nCRPC 患者中的疗效和安全性。HC-1119-04 研究是一项既往醋酸阿比特龙和多西他赛治疗失败的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中有效性和安全性的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 III 期临床研究。本研究共入组 417 例患者，按 2：1 随机分配接受氘恩扎鲁胺 80 mg（N = 276 例）或安慰剂（N = 141 例）治疗，每日 1 次口服给药，直至疾病进展或不可耐受。研究中将转移病灶部位（内脏或非内脏）和是否使用过多西他赛作为分层因素。主要疗效指标为研究者评估的无影像学进展生存期 rPFS，根据实体肿瘤疗效评价标准 RECIST1.1（针对除骨病灶之外的所有病灶）或前列腺癌工作组 PCWG3 标准（针对骨骼病灶）定义影像学进展。

氘恩扎鲁胺组和安慰剂组患者之间基线的人口统计学和疾病特征分布均衡。两组平均年龄分别为 70.4 岁和 71.8 岁。所有患者的病理类型均为前列腺腺癌。所有患者都接受过醋酸阿比特龙治疗，共 286 例患者（占 68.6%）既往接受过多西他赛治疗（氘恩扎鲁胺组为 68.8%，安慰剂组为 68.1%）。共 116 例患者（占 27.8%）入组时存在内脏转移病灶（氘恩扎鲁胺组为 27.9%，安慰剂组为 27.7%）。患者入组时基线 ECOG 评分为 0 分共 60 例（氘恩扎鲁胺组为 16.3%，安慰剂组为 10.6%），ECOG 评分为 1 分共 155 例（氘恩扎鲁胺组为 37.0%，安慰剂组为 37.6%），ECOG 评分为 2 分共 202 例（氘恩扎鲁胺组为 46.7%，安慰剂组为 51.8%）。

研究表明，主要疗效指标 rPFS 的统计分析结果显示：相较于安慰剂组，氘恩扎鲁胺治疗可将影像学进展或死亡的风险降低 42%，具有显著统计学意义（HR = 0.58，95%CI：0.439，0.770；p = 0.0001）；中位 PFS 分别为 3.7 个月和 5.6 个月。接受过多西他赛治疗 rPFS 的 HR 为 0.61（95%CI：0.434，0.845；p = 0.0027）。总生存期 OS 的 HR 为 0.95（95%CI：0.731，1.239）。

毒理研究

遗传毒性

氘恩扎鲁胺 Ams 试验、体外 CHL 细胞染色体畸变试验及小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

氘恩扎鲁胺在动物重复给药毒性试验中可见与药理作用相关的雄性生育力损伤作用。在大鼠 26 周重复给药毒性试验中，雌雄大鼠经口给予氘恩扎鲁胺 3、10、30 mg/kg/天（以 AUC 计，雄鼠暴露量约为人推荐剂量 80 mg/天的 0.14、0.46、0.96 倍），给药剂量 ≥ 3 mg/kg/天时可见雄性大鼠精囊腺萎缩，当给药剂量 ≥ 10 mg/kg/天时，可见雄性大鼠睾丸间质细胞增生，前列腺和凝固腺萎缩。各剂量组雄鼠大鼠的精子分析指标未见异常。在犬 4 周重复给药毒性试验中，经口给予氘恩扎鲁胺 10、30、90 mg/kg/天（以 AUC 计，约为临床推荐剂量 80 mg/天的 0.72、0.83、0.85 倍），给药剂量 ≥ 10 mg/kg/天时可见睾丸、附睾及前列腺萎缩。在犬 39 周重复给药毒性试验中，经口给予氘恩扎鲁胺 3、10、30 mg/kg/天（以 AUC 计，约为临床推荐剂量 80 mg/天的 0.41、0.90、0.89 倍），给药剂量 ≥ 3 mg/kg/天时可见曲细精管变性/萎缩、附睾附睾管萎缩、精子减少、前列腺萎缩；给药剂量为 3、10 mg/kg/天时可见睾丸间质细胞增生。

恩扎卢胺小鼠胚胎-胎仔发育毒性文献资料显示，器官发生期（妊娠第 6-15 天）经口给予恩扎卢胺 10 或 30 mg/kg/天，可见发育毒性。给药剂量 ≥ 10 mg/kg/天时可见胚胎-胎仔死亡（着床后丢失和再吸收增加）和肛殖距缩短，给药剂量为 30 g/kg/天时可见腭裂和腭骨缺失。给药剂量 30 mg/kg/天可导致母体毒性。小鼠试验中 1、10 和 30 mg/kg/天剂量时的全身暴露量（AUC）分别约为患者暴露量的 0.04、0.4 和 1.1 倍。兔在器官发生期（妊娠第 6-18 天）给予恩扎卢胺，剂量高达 10 mg/kg/天（以 AUC 计，约为患者暴露量的 0.4 倍）未见发育毒性。

致癌性

氘恩扎鲁胺尚未开展致癌性研究。

恩扎卢胺致癌性文献资料显示，雌雄大鼠连续两年分别经口给予恩扎卢胺 10、30 和 100 mg/kg/天，恩扎卢胺在所有剂量水平（以 AUC 计， ≥ 0.3 倍人体临床暴露量）下可引起雄性大鼠良性胸腺肿瘤、良性睾丸间质细胞瘤发生率增加；在 30 mg/kg/天或以上剂量水平（以 AUC 计， ≥ 0.8 倍人体临床暴露量）下可引起雌雄动物垂体远端腺瘤发生率增加：恩扎卢胺在 100 mg/kg/天剂量（以 AUC 计，相当于 1.4 倍人体临床暴露量）下可引起雄性大鼠乳腺纤维腺瘤、膀胱尿路上皮乳头状瘤和膀胱尿路癌发生率增加，雌性大鼠良性卵巢颗粒细胞瘤发生率增加。以上大鼠致癌性试验结果与恩扎卢胺的药理学作用相关，并且间质细胞瘤在大鼠上比人类更易发生。目前大鼠胸腺瘤、垂体腺瘤和乳腺纤维腺瘤与人的关系尚不清楚，其潜在相关性尚不能排除。雌雄 rasH2 转基因小鼠连续 26 周、每日 1 次经口给予恩扎卢胺，给药剂量高达 20 mg/kg/天，未见肿瘤发生率增加。

上市许可持有人

海创药业股份有限公司

生产企业

人福普克药业（武汉）有限公司