唑尼沙胺片（深圳资福）

100 mg

对磺酰胺类药物或唑尼沙胺过敏者。

唑尼沙胺是一种磺胺类抗癫痫药。在动物中，唑尼沙胺能有效抑制最大电休克引起的大发作，但对皮下注射戊四唑引起的阵挛性发作无效。唑尼沙胺能升高大鼠点燃模型的全身发作阈值，缩短猫视皮质电刺激引起的皮质局灶性发作的持续时间。此外，唑尼沙胺对大鼠皮层给予钨酸凝胶或猫皮层冷冻引起的发作间棘波（interictalspike）或继发性全身发作均有抑制作用。这些模型与人癫痫的相关性尚不明确。

唑尼沙胺抗癫痫的确切作用机制尚不清楚，但可能是通过作用于钠通道和钙通道来发挥作用。体外研究提示唑尼沙胺能阻断钠通道，降低电压依赖的瞬时内向电流（T-型 Ca^{2 +} 电流），进而稳定神经细胞膜，抑制神经元过度同步放电。体外结合试验结果显示，唑尼沙胺与 GABA/苯二氮卓受体离子载体复合物的变构方式结合，不改变氯离子流量；唑尼沙胺（10-30 μg/mL）能抑制突触驱动的电活动，同时不影响突触后 GABA 或谷氨酸反应（培养的脊髓神经元），不影响神经元或胶质细胞对[H]-GABA 的摄取（大鼠海马片）。因此，唑尼沙胺可能不会增强 GABA 的突触活性。在体微透析试验结果显示，唑尼沙胺能易化多巴胺能和五羟色胺能神经传递。唑尼沙胺还具有微弱的碳酸酐酶抑制作用。

口服唑尼沙胺 200-400 mg 后，健康志愿者在 2 至 6 小时内会达到血浆峰浓度（2-5 μg/mL）。然而，在进食后，达到最大浓度的时间会延后，即在 4 至 6 个小时会达到最大浓度，但是进食对唑尼沙胺的生物利用度不产生任何影响。由于唑尼沙胺主要黏附于红细胞，因此唑尼沙胺在红细胞（RBC）中的浓度是其在血浆中浓度的八倍。唑尼沙胺药代动力学的剂量比例范围为 200-400 mg，但是最高浓度（C_max）和 AUC 的增值则不成比例，增值为 800 mg，可能是因为唑尼沙胺黏附于红细胞的程度已经饱和，一旦达到了稳定的剂量，这种稳态会维持 14 天。唑尼沙胺在血浆中的消除半衰期大约为 63 个小时，在红细胞（RBC）中的消除半衰期大约为 105 个小时。

口服唑尼沙胺 400 mg，其表观分布容积（V/F）大约为 1.45Lkg。唑尼沙胺的浓度为 1.0-7.0 μg/mL 时，大约有 40% 黏附于人体的血浆蛋白。唑尼沙胺黏附于蛋白的能力不受苯妥英、苯巴比妥或卡马西平浓度的影响。

代谢和排泄：健康志愿者口服¹⁴C-唑尼沙胺后，只在其血浆中测到含有唑尼沙胺。唑尼沙胺以母体药物和代谢产物葡糖苷酸的形式，主要通过尿液排出。服用剂量加倍 10 天后，62% 的¹⁴C 出现在尿液中，3% 的¹⁴C 出现在粪便中。唑尼沙胺通过乙酰化作用，生成 N-乙酰唑尼沙胺；通过还原作用，生成开环代谢物和 2-氨基磺酰胺乙酰（SMAP）。在排泄的药物中，35% 为唑尼沙胺，15% 为 N-乙酰唑尼沙胺，50% 为 2-氨基磺酰胺 Z 酰（SMAP）的葡糖苷酸。唑尼沙胺以红胞色索 P450 同工酶 3A4（CYP3A4）为介导，通过还原作用，生成 2-氨基磺酰胺乙酰（SMAP）。唑尼沙胺对自身代谢没有诱导作用。就未服用酶诱导剂抗癫痫药物（AEDs）的病人而言，其唑尼沙胺的血浆清除率大约为 0.30-0.35 mL/min/kg。然而，就同步服用酶诱导剂（AEDs）的病人而言，其唑尼沙胺的清除率增至 0.5 mL/min/kg。

肾清除率大约为 3.5 mL/min，而 RBC 中每次唑尼沙胺口服剂量的清除率为 2 mL/min。

特殊人群：

肾功能不全：对三组志愿者给予单剂量 300 mg 的唑尼沙胺。第一组为健康群受试者，肌酐清除率为 70-152 mL/min。第二组和第三组的肌酐清除率分别为 14.5-59 mL/min 和 10-29 mL/min。肌酐清除率随着肾功能降低而降低（分别为 3.42，2.50，2.23 mL/min）。很明显肾损伤（肌酐清除率小于 20 mL/min）与 35% 唑尼沙胺 AUC 的增加有关。（见药剂量与用药章节）

肝病：唑尼沙胺在肝功能损伤患者的药代动力学尚未进行研究（见药剂量与用药章节）。

年龄：单剂量 300 mg 的唑尼沙胺在年轻人（平均年龄 28 岁）和老年人（平均年龄 69 岁）体内的药代动力学基本相同。

性别和种族：目前尚无关于性别和种族对唑尼沙胺药代动力学影响的信息。

遗传毒性

在无代谢活化时，唑尼沙胺 CHL 细胞基因突变试验结果为阳性。唑尼沙胺 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验、姐妹染色体交换试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，在剂量为 20、60、200 mg/kg 时可见黄体数、着床数、活胎数降低。按 mg/m²推算，20 mg/kg 相当于最大推荐人用剂量（MRHD）400 mg/kg 的约 0.5 倍。唑尼沙胺对人生育力的影响尚不清楚。

在器官形成期给药，小鼠、大鼠和犬中可见致畸作用，猴中可见胚胎致死作用。这些动物种属中出现畸形或胚胎-胎仔死亡时唑尼沙胺的剂量和母体血浆药物水平，与人体相似或更低，提示妊娠期间使用唑尼沙胺会对胎儿带来严重危害。出生前给予唑尼沙胺，出生后可见多种外观、内脏和骨骼畸形。大鼠和犬中均可见心血管缺陷。

妊娠犬器官形成期给予唑尼沙胺 10、30、60 mg/kg，中、高剂量下可见胎仔心血管畸形发生率增加，包括心室间隔缺损、心脏扩大、多种瓣膜和动脉异常。30 mg/kg 剂量下母体血浆中唑尼沙胺的峰浓度（25 μg/mL）约为患者在 MRHD 时血浆峰浓度的 0.5 倍。高剂量下约有 50% 的胎仔出现心血管异常，此剂量下的母体血桨药物浓度（44 μg/mL）约相当于患者在 MRHD 时的血浆峰浓度。高剂量下骨骼畸形发生率也增加，各剂量下均可见胎仔发育迟滞，骨骼变异发生率增加。低剂量时母体血浆药物浓度（12 μg/mL）约为患者在 MRHD 时血浆峰浓度的 0.25 倍。

妊娠猴器官形成期给予唑尼沙胺 10 或 20 mg/kg，可见胚胎-胎仔死亡，不能排除死亡是由畸形所致的可能性。低剂量下母体血浆药物峰浓度约为患者在 MRHD 时血浆峰浓度的 0.1 倍。

妊娠小鼠在器官形成期给予唑尼沙胺 125、250、500 mg/kg，可见各剂量下胎仔畸形发生率增加，包括骨骼和/或颅面缺损。按 mg/m²推算，低剂量相当于 MRHD 的 1.5 倍。

妊娠大鼠器官形成期给予唑尼沙胺 20、60、200 mg/kg 可见畸形（心血管缺陷）或变异（胸腺组织束持续存在，骨化程度降低）发生率增加。按 mg/m²推算，低剂量约相当于 MRHD 的 0.5 倍。

大鼠围产期给予唑尼沙胺 10、30、60 mg/kg，高剂量下（按 mg/m²推算，约为 MRHD 的 1.4 倍）可见子代围产期死亡率增加。无影响剂量为 30 mg/kg，按 mg/m²推算，约为 MRHD 的 0.7 倍。

致癌性

在 2 年致癌性试验中，大鼠、小鼠掺食法给予唑尼沙胺剂量达 80 mg/kg，未见致癌性。按 mg/m²推算，在小鼠中剂量约相当于 MRHD，而在大鼠中相当于 MRHD 的 1-2 倍。